Nueva causa genética descubierta para el trastorno de la sangre fotosensible

Investigadores de BWH han descubierto una nueva causa genética de la protoporfiria eritropoyética (EPP), un trastorno sanguíneo fotosensible. En el pasado, las causas más conocidas de la EPP eran dos trastornos genéticos específicos, pero utilizando un pedigrí extendido de Francia, los investigadores encontraron que la EPP también puede ser causada por cambios en otro gen. En un artículo publicado en  Proceedings of the National Academy of Science , el investigador principal de BWH, Barry Paw, MD, PhD, de las Divisiones de Medicina Neonatal y Hematología, y su equipo y colaboradores internacionales, describen un mecanismo a través del cual una mutación en el gen CLPX da como resultado un defecto funcional que causa un exceso de porfirina, la proteína en los glóbulos rojos y, en última instancia, actúa como intermediario y contribuye a la EPP.

El equipo de investigación identificó inicialmente una familia del norte de Francia en la que el probando, o punto de partida para el estudio genético de la familia, padecía EPP de causa desconocida. Los datos recopilados del probando indicaron que estaba afectada por una forma inusual de EPP. Entre los familiares de la probando, solo su padre y su tío presentaban indicadores asociados con fotosensibilidad leve pero no mostraban síntomas clínicos de EPP.

CLPX es un gen que controla la unfoldasa mitocondrial, una enzima que lleva a cabo un paso de equilibrio en el despliegue activo de proteínas seleccionadas para el “control de calidad de la proteína” durante la biosíntesis del hemo mediante la activación catalítica de la enzima del paso limitante de la velocidad, ALAS, o la degradación de la proteína ALAS. Los investigadores encontraron que una mutación dominante en CLPX heredada por miembros de esta familia redujo la degradación asociada con una de sus proteínas objetivo, ALAS, que posteriormente condujo a la acumulación de protoporfirina IX (PPIX). Se sabe que la acumulación anormal de PPIX conduce a EPP.

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Investigaciones anteriores realizadas por el equipo mostraron que hay varios genes que promueven la sobreproducción de PPIX y EPP, incluida la mitocondrial AAA+ unfoldase y ClpX. Los hallazgos actuales identifican otro gen que promueve EPP y continúa expandiendo la compleja red de genes que contribuye a los trastornos del metabolismo del grupo hemo.

“Esperamos que una mayor comprensión de la compleja red de interacciones de enzimas y cofactores que controlan la síntesis de hemo continúe aportando ideas para estrategias terapéuticas para tratar enfermedades causadas por la regulación aberrante del metabolismo del hemo”, escriben los autores.

Este trabajo fue apoyado por subvenciones de la Sociedad Holandesa de Bioquímica y Biología Molecular (Fundación Nora Baart) y la Fundación Holandesa Stomach Liver Bowel; la Dirección de Salud Pública y Protección del Consumidor Agencia Ejecutiva de Salud Pública de la Comisión Europea; las enfermedades raras de ANR-GIS; el Laboratoire d’Excellence Gr-Ex; el Instituto Médico Howard Hughes; y los Institutos Nacionales de Salud.

Documento citado : Yien Y  et al. “Una mutación en CLPX humano eleva los niveles de δ-aminolevulinato sintasa y protoporfirina IX para promover la protoporfiria eritropoyética”  PNAS  DOI: 10.1073/pnas.1700632114

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