NIH y colaboradores identifican la causa genómica del síndrome de Carey-Fineman-Ziter

La investigación de enfermedades raras descubre un nuevo mecanismo subyacente al desarrollo muscular.

Un equipo internacional de investigadores ha identificado mutaciones genómicas para el síndrome de Carey-Fineman-Ziter (CFZS), una miopatía congénita muy rara (trastorno muscular hereditario) caracterizada por debilidad facial, mentón pequeño o retraído, paladar hendido y curvatura de la columna ( escoliosis), entre otros síntomas. Los investigadores determinaron que CFZS es causado por mutaciones en el gen  MYMK  que codifica la proteína myomaker. Esta proteína es necesaria para la fusión de células musculares (mioblastos) en fibras musculares (miotubos) durante el desarrollo de un embrión y la regeneración de células musculares después de una lesión. El estudio fue publicado el 6 de julio de 2017 en Nature Communications.

“Los avances en la tecnología genómica y el poder de la ciencia en equipo nos han permitido identificar la causa de esta enfermedad muy rara 35 años después de que el Dr. John Carey y sus colegas de la Universidad de Utah la describieran por primera vez”, dijo el director de los Institutos Nacionales de Salud. Francis S. Collins, MD, Ph.D., coautor del estudio.

“Este descubrimiento mejorará la capacidad de los médicos para diagnosticar esta enfermedad y ofrecer a las familias asesoramiento y tratamiento genéticos precisos”, dijo Irini Manoli, MD, Ph.D., coautora principal y científica médica y personal clínico en Medical Genomics and Metabolic Subdivisión de Genética del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI), parte de los NIH. Las personas afectadas con CFZS a veces han sido mal diagnosticadas con el síndrome de Moebius, otro trastorno muy raro caracterizado por parálisis facial.

El Dr. Manoli dijo que descubrir que los déficits de fusión célula-célula pueden conducir a miopatías congénitas (enfermedad muscular hereditaria) abre un nuevo camino de exploración para terapias para CFZS y otras enfermedades musculares y herramientas para regenerar músculo. “Además”, dijo, “este raro síndrome genético proporciona nuevos conocimientos sobre los efectos del desarrollo muscular en la formación de hueso craneofacial y esquelético”.

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Además del NHGRI, los colaboradores del estudio incluyeron investigadores del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (NINDS), el  Centro Clínico NIH , el  Hospital Infantil de Boston afiliado a la Universidad de Harvard , la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai en Nueva York, la Universidad de Utah en Salt Lake City y la Universidad de Otago en Dunedin, Nueva Zelanda. El estudio fue el resultado de un esfuerzo de tres años realizado por el Consorcio de Investigación del Síndrome de Moebius con el apoyo de los NIH y la  Fundación del Síndrome de Moebius .

El objetivo del estudio era aprender más sobre la genética y las características clínicas del síndrome de Moebius y otros trastornos de debilidad facial congénita. Con este fin, el consorcio llevó al Centro Clínico de los NIH a 63 personas afectadas por el síndrome de Moebius y otros trastornos hereditarios de debilidad facial, y a sus familias, para realizar evaluaciones detalladas de múltiples sistemas, incluidos estudios de imágenes cerebrales y musculares y biopsias musculares. Los investigadores colaboraron a través de Oportunidades para la Investigación Colaborativa en el Centro Clínico de los NIH, un nuevo mecanismo de financiamiento que alienta a los investigadores internos y externos a trabajar juntos en el Centro Clínico de los NIH.

Los investigadores realizaron un fenotipado detallado (identificación de rasgos físicos que son el resultado de una secuencia de ADN). También emplearon las herramientas genómicas más actualizadas, incluida la secuenciación del exoma del ADN sanguíneo en hermanos afectados de tres familias no emparentadas, así como una biopsia muscular en uno de los individuos afectados. Para identificar las mutaciones genómicas asociadas con CFZS, tres laboratorios, dirigidos por separado por Elizabeth Engle, MD, en el Boston Children’s Hospital, Stephen Robertson, MD, de la Universidad de Otago y John Carey, MD, en la Universidad de Utah, analizaron el exoma datos de secuencia de cada una de las tres familias. Entre los genes portadores de mutaciones identificados en cada familia, solo el gen  MYMK era común a los tres. Un modelo de ratón knockout (ratones genómicamente alterados que se crían para que carezcan de un gen específico) mostró una falta total de desarrollo muscular, lo que provocó la muerte prematura de los ratones recién nacidos, lo que convirtió a este gen en un candidato prometedor para estudios adicionales.

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Usando la tecnología CRISPR-Cas9, una herramienta para editar ADN en ubicaciones precisas, un equipo dirigido por Silvio Alessandro Di Gioia, Ph.D., y el Dr. Engle, generaron peces cebra con un gen  mymk mutado  . El pez cebra mutante afectado era más pequeño y tenía un desarrollo muscular anormal y deformidades en la mandíbula, que se asemejaban al fenotipo del paciente. Luego, los investigadores realizaron más estudios funcionales para validar la gravedad de cada una de las mutaciones genómicas.

Los investigadores pudieron corregir los músculos del pez cebra afectados inyectando el  producto del gen MYMK humano normal  en el pez mutante. Este éxito brinda esperanza para restaurar  la función de MYMK  en los músculos como tratamiento para CFZS y para reducir cualquier característica potencialmente progresiva de este trastorno.

Solo ocho personas en el mundo han sido diagnosticadas con CFZS con  mutaciones MYMK  , en parte porque no se ha reconocido fácilmente. Ahora que los investigadores han identificado la causa genómica subyacente al síndrome, se puede agregar a los paneles de genes de diagnóstico para las miopatías congénitas. Esto mejorará la velocidad y la precisión del diagnóstico y aumentará la comprensión del espectro de la gravedad y el resultado de la enfermedad, dijo el Dr. Manoli.

Número de subvención NIH: U01HD079068

Ensayo clínico: estudio sobre el síndrome de Moebius y otros trastornos congénitos de debilidad facial ID:NCT02055248.

El Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI)  es uno de los 27 institutos y centros del NIH, una agencia del Departamento de Salud y Servicios Humanos. La División de Investigación Intramural del NHGRI desarrolla e implementa tecnología para comprender, diagnosticar y tratar enfermedades genómicas y genéticas. Se puede encontrar información adicional sobre NHGRI en: www.genome.gov.

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El NINDS  es el principal financiador de la nación para la investigación del cerebro y el sistema nervioso. La misión de NINDS es buscar el conocimiento fundamental sobre el cerebro y el sistema nervioso y utilizar ese conocimiento para reducir la carga de la enfermedad neurológica.

Acerca del Centro Clínico NIH:  El Centro Clínico NIH es el hospital de investigación clínica de los Institutos Nacionales de Salud. A través de la investigación clínica, los investigadores clínicos traducen los descubrimientos de laboratorio en mejores tratamientos, terapias e intervenciones para mejorar la salud de la nación. Más información: https://clinicalcenter.nih.gov.

Acerca de los Institutos Nacionales de Salud (NIH):  NIH, la agencia de investigación médica del país, incluye 27 Institutos y Centros y es un componente del Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU. NIH es la agencia federal principal que realiza y apoya la investigación médica básica, clínica y traslacional, y está investigando las causas, los tratamientos y las curas para enfermedades comunes y raras. Para obtener más información sobre los NIH y sus programas, visite www.nih.gov.

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