Molécula inflamatoria esencial para la regeneración muscular en ratones

Los investigadores de Stanford han descubierto que un metabolito estimula las células madre del músculo del ratón para que proliferen después de una lesión, y los medicamentos antiinflamatorios, que se toman con frecuencia después del ejercicio, bloquean su producción e inhiben la reparación muscular.

Una molécula liberada como parte de una respuesta inflamatoria después de una lesión muscular o ejercicio riguroso activa las células madre musculares responsables de reparar el daño, según un estudio realizado por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford .

El tratamiento de ratones de laboratorio con una dosis de la molécula, un metabolito lipídico llamado prostaglandina E2, justo después de la lesión acelera la capacidad de los animales para reparar el daño y recuperar la fuerza muscular, informaron los investigadores.

Sin embargo, un medicamento antiinflamatorio no esteroideo como la aspirina o el ibuprofeno, medicamentos que se toman con frecuencia para reducir el dolor muscular después de una lesión o el ejercicio, bloqueó la producción del metabolito e inhibió drásticamente la reparación muscular en los ratones, lo que provocó una disminución de la fuerza.

“Tradicionalmente, la inflamación se ha considerado una respuesta natural, pero a veces dañina, a las lesiones”, dijo Helen Blau , PhD, profesora de microbiología e inmunología y directora del Laboratorio Baxter de Biología de Células Madre de Stanford . “Pero nos preguntamos si podría haber un componente en la cascada de señalización proinflamatoria que también estimulara la reparación muscular. Descubrimos que una sola exposición a la prostaglandina E2 tiene un efecto profundo en la proliferación de células madre musculares en animales vivos. Postulamos que podríamos mejorar la regeneración muscular simplemente aumentando este proceso fisiológico natural en las células madre existentes que ya se encuentran a lo largo de la fibra muscular”.

Un artículo que describe la investigación se publicó en línea el 12 de junio en  Proceedings of the National Academy of Sciences . Blau, quien ocupa la cátedra Donald E. y Delia B. Baxter, es el autor principal. El científico principal Andrew Ho, PhD, y la investigadora postdoctoral Adelaida Palla, PhD, comparten la autoría principal del estudio.

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El Metabolito Infiltra La Fibra Muscular

Las células madre musculares suelen anidar tranquilamente a lo largo de las fibras musculares. Entran en acción cuando un músculo se daña por un traumatismo o uso excesivo, y se dividen rápidamente para generar suficientes células musculares para reparar la lesión. Pero no está del todo claro qué señales presentes en la inflamación activan las células madre.

La prostaglandina E2, o PGE2, es un metabolito producido por las células inmunitarias que se infiltran en la fibra muscular y también en el propio tejido muscular en respuesta a una lesión. Se ha demostrado que los tratamientos antiinflamatorios afectan negativamente la recuperación muscular, pero debido a que afectan muchas vías diferentes, ha sido difícil identificar quiénes son los verdaderos jugadores en la regeneración muscular.

Ho y Palla descubrieron un papel de la PGE2 en la reparación muscular al observar que su receptor se expresaba en niveles más altos en las células madre poco después de la lesión. Descubrieron que las células madre musculares que habían sufrido lesiones mostraban un aumento en la expresión de un gen que codifica un receptor llamado EP4, que se une a PGE2. Además, demostraron que los niveles de PGE2 en el tejido muscular aumentaron drásticamente en un período de tres días después de la lesión, lo que indica que es un modulador inmunitario transitorio y natural.

Para determinar su mecanismo de acción, Ho y Palla crearon una cepa de ratones de laboratorio modificada genéticamente que les permitió monitorear dinámicamente el número y las actividades de las células madre musculares a lo largo del tiempo. Luego estudiaron cómo respondían las células madre a las lesiones musculares de las piernas causadas por la inyección de una toxina o por la aplicación de temperaturas frías. (Los ratones fueron anestesiados durante el procedimiento y recibieron alivio del dolor durante la recuperación).

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‘Vimos Un Efecto Profundo’

“Este pulso transitorio de PGE2 es una respuesta natural a la lesión”, dijo Blau. “Cuando probamos el efecto de una exposición de un día a PGE2 en células madre musculares que crecen en cultivo, vimos un efecto profundo en la proliferación de las células. Una semana después de una sola exposición de un día, la cantidad de células se había multiplicado por seis en comparación con los controles”.

Después de ver lo que sucedió en las células cultivadas en laboratorio, Ho y Palla probaron el efecto de una sola inyección de PGE2 en las piernas de los ratones después de la lesión.

Esta podría ser una forma natural de impulsar clínicamente la regeneración muscular.

“Cuando les dimos a los ratones una sola inyección de PGE2 directamente en el músculo, afectó fuertemente la regeneración muscular e incluso aumentó la fuerza”, dijo Palla. “Por el contrario, si inhibíamos la capacidad de las células madre musculares para responder a la PGE2 producida naturalmente bloqueando la expresión de EP4 o dándoles una dosis única de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo para suprimir la producción de PGE2, se impedía la adquisición de fuerza. .”

“Estamos entusiasmados con este hallazgo porque es contrario a la intuición”, dijo Ho. “Un pulso de este metabolito asociado con la inflamación permanece lo suficiente como para afectar significativamente la función de las células madre musculares en estos animales. Esta podría ser una forma natural de impulsar clínicamente la regeneración muscular”.

A continuación, los investigadores planean probar el efecto de la PGE2 en las células madre musculares humanas en el laboratorio y estudiar si el envejecimiento afecta la respuesta de las células madre y cómo lo hace. Debido a que la PGE2 también es producida por el feto y la placenta durante el embarazo, y está aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos para su uso en la inducción del parto, el camino a la clínica podría ser relativamente rápido, dijeron.

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“Nuestro objetivo siempre ha sido encontrar reguladores de células madre musculares humanas que puedan ser útiles en medicina regenerativa”, dijo Blau. “Podría ser posible reutilizar este medicamento ya aprobado por la FDA para su uso en músculos. Esta podría ser una forma novedosa de apuntar a las células madre existentes en su entorno nativo para ayudar a las personas con lesiones o traumas musculares, o incluso para combatir el envejecimiento natural”.

Otros autores de Stanford son el extécnico Matthew Blake; la estudiante de posgrado Nora Yucel; postdoctoral Yu Xin Wang, PhD; ex estudiante graduado Klas Magnusson, PhD; investigador asociado Colin Holbrook; la asistente de investigación y directora de laboratorio Peggy Kraft; y Scott Delp, PhD, profesor de bioingeniería, ingeniería mecánica y cirugía ortopédica.

El estudio fue apoyado por la Asociación de Distrofia Muscular , la Fundación Baxter, el Instituto de Medicina Regenerativa de California y los Institutos Nacionales de Salud (subvenciones AG044815, AG009521, NS089533, AR063963 y AG020961).

El Departamento de Microbiología e Inmunología de Stanford también apoyó el trabajo.

Por  KRISTA CONGER

Krista Conger es escritora científica de la Oficina de Comunicación y Asuntos Públicos de la facultad de medicina. Envíele un correo electrónico a [email protected] .


Stanford Medicine integra la investigación, la educación médica y la atención médica en sus tres instituciones: la Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford , Stanford Health Care (anteriormente Stanford Hospital & Clinics) y Lucile Packard Children’s Hospital Stanford . Para obtener más información, visite el sitio de la Oficina de Comunicación y Asuntos Públicos en http://mednews.stanford.edu .

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