Misterio resuelto: la enfermedad neurológica infantil se remonta a un solo error en un gen

Los científicos descubren que las células de los niños afectados están inundadas de ARN ribosómico y son envenenadas por él,  la primera vez que un exceso de ARN ribosómico se ha relacionado con una enfermedad en humanos .

En un nuevo estudio publicado hoy en  The American Journal of Human Genetics , un equipo multinacional de investigadores describe, por primera vez, la base biológica de un trastorno neurológico grave en niños.

El trastorno extremadamente raro se caracteriza por regresión del desarrollo y neurodegeneración. Al principio, los niños llevan una vida normal y parecen idénticos a sus compañeros de la misma edad. Sin embargo, a partir de los 3 a 6 años de edad, presentan deterioro neurológico, perdiendo gradualmente las funciones motoras, cognitivas y del habla. Aunque la afección progresa lentamente, la mayoría de los pacientes dependen completamente de sus cuidadores entre los 15 y los 20 años de edad.

Investigadores del Centro Médico Hadassah y de la Facultad de Medicina de la Universidad Hebrea de Jerusalén, en colaboración con colegas de la Facultad de Medicina de la Universidad Estatal de Pensilvania y un equipo de investigación multinacional, identificaron y estudiaron a 7 niños de Canadá, Francia, Israel, Rusia y los Estados Unidos, que padecen el trastorno.

Los investigadores encontraron en todos los pacientes el mismo cambio genético no hereditario que ocurre espontáneamente en un gen (llamado “UBTF”) responsable de la formación del ARN ribosómico. Debido a este pequeño cambio, las células de los pacientes se inundan con ARN ribosómico y son envenenadas por él. (Los ribosomas son responsables de la traducción y producción de proteínas celulares; ellos mismos están compuestos de proteínas ribosómicas y de ARN ribosómico en una proporción precisa).

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Los investigadores encontraron un error idéntico en el mismo gen en todos los pacientes analizados, lo que representa una diferencia de una letra entre los aproximadamente 3 mil millones de letras que componen el ADN humano. Al encontrar el mismo cambio en los niños que padecen la misma enfermedad clínica, los investigadores determinaron que el gen alterado es, de hecho, la causa de la enfermedad.

La profesora Orly Elpeleg, jefa del Departamento de Genética del Centro Médico Hadassah en Jerusalén y profesora de Pediatría en la Facultad de Medicina de la Universidad Hebrea, dirigió la investigación multinacional. El Prof. Elpeleg atribuye el descubrimiento a la tecnología de secuenciación profunda que Hadassah y la Universidad Hebrea fueron de los primeros en introducir en la práctica clínica en el mundo y los primeros en Israel.

El Prof. Elpeleg encontró inicialmente la enfermedad en una niña que acudió a Hadassah: “Hace cinco años, vi a una paciente que estuvo sana hasta los 3 años y luego experimentó una alteración en su función motora y para caminar, habla y cognición. Alrededor de ese tiempo, habíamos introducido la tecnología de secuenciación profunda para uso clínico en Hadassah, que nos permitió leer todo el material genético de codificación de una persona en un par de días, para identificar defectos genéticos”. Desde 2010, Hadassah ha reunido la base de datos de mapeo genético más grande de Israel, de unos 2400 pacientes.

“Al buscar defectos genéticos similares en esta base de datos, encontramos a un niño de 9 años que había sido tratado en Hadassah y ahora vive en Rusia. El niño había estado sano hasta los 5 años y luego mostró un deterioro neurológico al igual que la niña que había diagnosticado. El Dr. Simon Edvardson, neurólogo pediátrico de Hadassah, voló a Rusia, examinó al niño, tomó muestras genéticas de él y de sus padres y confirmó que su enfermedad era idéntica a la de la niña israelí. Entonces supimos que habíamos identificado una nueva enfermedad que no estaba reconocida en la literatura médica”, dijo el Prof. Elpeleg.

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Al comparar sus datos en un programa llamado Gene Matcher, los investigadores encontraron varios niños más en todo el mundo que compartían un defecto genético idéntico y el mismo curso de la enfermedad.

Para comprender el mecanismo de la enfermedad recién identificada, los investigadores colaboraron con el Dr. George-Lucian Moldovan de la Facultad de Medicina de la Universidad Estatal de Pensilvania, en los Estados Unidos. El Dr. Moldovan confirmó el mecanismo de la enfermedad: en las células de los niños, hay un exceso de ARN del ribosoma, lo que probablemente hace que las células cerebrales se inunden y envenenen.

“Nuestro estudio vincula la degeneración neuronal en la infancia con el estado alterado de la cromatina del ADNr y el metabolismo del ARNr. Es la primera vez que un exceso de ARN ribosomal se relaciona con una enfermedad genética en humanos”, dijo el Prof. Elpeleg.

Si bien actualmente no existe cura para enfermedades genéticas de este tipo, la identificación de la mutación exacta puede permitir la planificación de terapias diseñadas para silenciar el gen mutante. “Es posible que la ciencia no pueda reparar el gen, pero ahora que se publicaron nuestros hallazgos, es posible identificar la enfermedad de manera temprana y, en el futuro, encontrar formas de prevenir un deterioro tan grave”, dijo el profesor Elpeleg.

La investigación fue apoyada por los Institutos Nacionales de Salud y Trudy Mandel Louis Charitable Trust.

Cita:  Edvardson et al., Heterozygous De Novo UBTF Gain-of-Function Variant Is Associated with Neurodegeneration in Childhood, The American Journal of Human Genetics (2017), 3 de agosto de 2017, doi: 10.1016/j.ajhg.2017.07.002  http://dx.doi.org/10.1016/j.ajhg.2017.07.002

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