Por Kendall Teare
Los glóbulos rojos transportan oxígeno por todo el cuerpo humano, una función esencial para la supervivencia. La anemia se produce cuando alguien tiene menos glóbulos rojos de lo normal. El trastorno sanguíneo más común del mundo, la anemia, se presenta en muchas variedades diferentes: de leve a grave, adquirida o genética.
El pediatra y genetista de Yale , Patrick Gallagher , MD, estudia la esferocitosis hereditaria (HS), una enfermedad hereditaria asociada con la anemia hemolítica, cuando los glóbulos rojos se destruyen más rápido de lo que se producen debido a membranas anormales. Una nueva mutación en el gen que codifica la alfa-espectrina, una proteína esencial para las membranas normales de los glóbulos rojos, es responsable de muchos casos de esferocitosis hereditaria recesiva (rHS), la forma más grave de la enfermedad, informa el equipo de Gallagher en un artículo publicado en el Diario de Investigación Clínica (JCI).
“ Los glóbulos rojos son inusuales en comparación con muchas otras células porque viajan por todo el sistema circulatorio”, dijo Gallagher, autor principal del artículo de JCI. “Cuando los glóbulos rojos se mueven rápidamente en las arterias, sus membranas deben protegerlos del esfuerzo cortante. Cuando se escurren a través de pequeños capilares, las células se deforman mucho, por lo que sus membranas tienen que ser muy flexibles”.
La alfa-espectrina brinda tanto fuerza como flexibilidad a las membranas de los glóbulos rojos, lo que ayuda a las células a mantener su forma e integridad mientras recorren el circuito a través del cuerpo, explicó. Las células sin suficiente alfa-espectrina en sus membranas sufren daños en la membrana, perdiendo fuerza y flexibilidad.
Estos glóbulos rojos dañados y deficientes en alfa-espectrina son luego atrapados y destruidos por el bazo. La eliminación excesiva de glóbulos rojos dañados provoca anemia, que en algunos casos pone en peligro la vida.
“ En este estudio, estudiamos a muchas personas con rHS”, dijo Gallagher. “Ya se sabía que el rHS estaba relacionado con anomalías heredadas recesivamente en la alfa-espectrina”.
Su equipo comenzó buscando mutaciones en los exones de los genes de alfa-espectrina de los pacientes. Los exones son las secuencias de un gen que proporcionan direcciones exactas para la fabricación de una proteína, mientras que los intrones son las secuencias de ADN entre los exones. Los intrones se separan durante la creación del ARNm, por lo que no forman parte de las proteínas maduras, razón por la cual los genetistas comienzan buscando mutaciones en los exones cuando tratan de averiguar dónde falla la producción de proteínas.
“ Si bien muchos de los pacientes con rHS que estudiamos tenían mutaciones en el exón, en algunos de ellos, suponiendo una herencia recesiva, solo encontramos una mutación, no dos”, dijo Gallagher. “Incluso tuvimos un par de pacientes sin mutaciones de exón en sus genes de alfa-espectrina, a pesar de que tenían rHS con glóbulos rojos deficientes en alfa-espectrina”.
Una condición de herencia recesiva solo se expresa si una persona tiene mutaciones en ambas copias de un gen, explicó, por lo que si algunos pacientes con HSr tenían una o ninguna mutación en el exón, las mutaciones de los exones por sí solas no podrían explicar estos casos de HSr.
Pero el equipo había estado buscando en el lugar equivocado, dijo Gallagher: la mutación que identificaron estaba oculta en el intrón del gen de la alfa-espectrina.
“ Entonces, hicimos la secuenciación del genoma completo”, continuó, “y encontramos una variante rara en un intrón del gen alfa-espectrina, que se había descrito solo una vez en la literatura. Pero nunca estuvo claro si esta rara variante, literalmente descrita en un par de pacientes antes, era solo un hallazgo incidental o si tenía algo que ver con la enfermedad”.
Resulta que todos los pacientes de este estudio con una o menos mutaciones en el exón tenían esta rara mutación en el intrón.
A través de ensayos de empalme de mini-genes, donde se observa en acción el procesamiento de genes defectuosos, el equipo demostró que la mutación del intrón estaba causando un error en el empalme, dijo Gallagher. Encontró que la mutación del intrón reforzó un “punto de ramificación” alternativo en el empalme, lo que resultó en un ARNm anormal o instrucciones incorrectas para el ensamblaje de la espectrina alfa. Luego, utilizando la edición de genes para crear líneas celulares con la mutación intrónica, los investigadores demostraron que este ARNm anormal está sujeto a una rápida degradación por parte de la maquinaria de control de calidad de la célula, un proceso conocido como descomposición mediada por tonterías. Por lo tanto, este ARNm anormal desaparece antes de que pueda producir alguna proteína alfa-espectrina. Esta subproducción de alfa-espectrina da como resultado una mayor proporción de glóbulos rojos deficientes en alfa-espectrina,
“ La HS puede ser sintomática en el útero”, dijo Gallagher, “y si no se trata, podría provocar la muerte fetal o la muerte en el período neonatal. Algunos de los pacientes que nos remitieron tenían un hermano que murió en el útero a causa de la enfermedad y el siguiente niño requirió transfusiones de sangre en el útero y posnatales”.
La mayoría de las personas con HS típica se curan mediante esplenectomía, la extirpación del bazo. “Aunque las membranas de las células sanguíneas siguen siendo anormales por el resto de su vida, el bazo no está allí para atrapar esas células anormales, que aún pueden transportar oxígeno como lo harían normalmente”, dijo.
Sin embargo, dada la rareza de la afección (alrededor de 1 de cada 2500 a 5000 personas tienen HS de herencia dominante), la forma recesiva de la enfermedad es aún menos común y puede ser difícil de diagnosticar. Por lo tanto, es posible que los pacientes con rHS no reciban el tratamiento adecuado a tiempo, dijo Gallagher, y señaló que esta es una de las razones por las que encontrar esta mutación del intrón es tan emocionante.
Una de las implicaciones clínicas inmediatas de este hallazgo es que actualizará los paneles de genes de diagnóstico disponibles en el mercado que se utilizan para detectar mutaciones de HS en el ADN, lo que significa que se diagnosticarán correctamente más casos, dijo. Estos paneles de genes mejorados pueden ayudar a los proveedores a seleccionar las opciones de tratamiento más efectivas, ya que la esplenectomía a veces falla en pacientes con rHS, que en su lugar pueden requerir un trasplante de células madre hematopoyéticas, anotó Gallagher. Finalmente, mejores paneles de genes permitirán un asesoramiento genético más preciso para los futuros padres con antecedentes familiares de HS.
Yale es líder en hematología benigna (el estudio de los trastornos sanguíneos no cancerosos), y el estudio de Gallagher atrajo a participantes de lugares tan lejanos como Hawai y lugares tan cercanos como Guilford, CT. Este nuevo trabajo se basa en la historia de casi 50 años de investigación de los investigadores de Yale sobre la base genética de la HS y otros trastornos de la sangre. Algunos de los líderes de Yale en esta área incluyen a los Dres. Vince y Sally Marchesi, el Dr. Sherman Weissman, el Dr. Bernard Forget, el Dr. Edward Benz, el Dr. Howard Pearson y el Dr. Jon Morrow.
Este estudio fue apoyado en parte por los Institutos Nacionales de Salud.
Una donación adicional de equipo para ayudar en esta investigación provino de la familia Arnold J. Alderman.
Otros autores incluyen a Yelena Maksimova, Kimberly Lezon-Geyda, Susan J. Baserga y Vincent P. Schulz de Yale, Robert F. Sidonio Jr., Colin Sieff, L. Kate Gowans, Nupur Mittal, Roland Rivera-Santiago y David W. Speicher.
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Dr. Martin Passen, a dedicated nutrition educator with a master’s in nutrition education and nearing completion of a clinical nutrition and dietetics master’s. Passionate about sharing valuable information effectively.