Medicamento para el asma se muestra prometedor en el tratamiento de la obesidad y la diabetes

El ensayo clínico de Michigan Medicine apunta a la inflamación para reducir el azúcar en la sangre

ANN ARBOR, Michigan  — Después de 12 semanas de tomar un medicamento antiinflamatorio para el asma, los pacientes obesos con diabetes tipo 2 mostraron una disminución clínicamente significativa de la glucosa en sangre.

El fármaco amlexanox, recetado en Japón para tratar el asma, pareció liberar el sistema metabólico para quemar más energía. Un subconjunto de pacientes había mejorado la enfermedad del hígado graso y la sensibilidad a la insulina, una respuesta observada entre los que comenzaron el ensayo clínico con niveles más altos de inflamación en el tejido graso que otros.

Si bien el descubrimiento en  Michigan Medicine  y la  Universidad de California en San Diego no está listo para la clínica, revela un vínculo inflamatorio entre la obesidad y la diabetes tipo 2.

La inflamación es la respuesta natural del cuerpo a las lesiones y enfermedades, pero se cree que la inflamación crónica causada por la obesidad promueve la resistencia a la insulina, una característica principal de la diabetes.

“Estamos comenzando a comprender el papel que desempeña esta forma de inflamación interna en el desarrollo de enfermedades crónicas como la diabetes”, dice el autor principal del estudio, Elif Oral, MD, director del Programa de Obesidad y Trastornos Metabólicos MEND en Michigan Medicine. “En última instancia, podremos personalizar la terapia en función del grado de inflamación presente al inicio del estudio, lo cual es un concepto nuevo”.

Oral es endocrinólogo y científico traslacional en Michigan Medicine, el centro médico académico de la Universidad de Michigan donde se realizó y analizó el ensayo clínico.

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El análisis de tejidos fue dirigido por el autor del estudio Alan R. Saltiel, Ph.D., en UC San Diego, junto con científicos del Instituto Salk de Ciencias Biológicas.

En el  estudio Cell Metabolism  , los investigadores identificaron una firma molecular en pacientes obesos con diabetes tipo 2 que respondieron al fármaco amlexanox.

“Cuando observamos el grupo tratado con medicamentos, vimos una distribución bimodal, es decir, hubo algunos que respondieron y otros que no respondieron. No entendíamos por qué, así que hicimos un análisis molecular a partir de biopsias de células grasas que tomamos de los pacientes al principio y al final del estudio”, dice Saltiel, director del Instituto para la Diabetes y la Salud Metabólica de la UC San Diego .

“En el grupo que respondió, el nivel de inflamación en la grasa fue más alto que en el grupo que no respondió al comienzo del estudio, lo que indica que hay algo en la inflamación que predispone a una persona a responder. Y lo que fue realmente asombroso fue que hubo más de 1100 cambios genéticos que ocurrieron exclusivamente en los que respondieron”.

Los efectos reductores de glucosa de amlexanox se descubrieron por primera vez en ratones durante una investigación en la Universidad de Michigan, donde Saltiel se desempeñó como director del Instituto de Ciencias de la Vida en la UM.

‘Resultados prometedores

Amlexanox es un inhibidor de dos enzimas, IKKɛ y TBK1. En estudios previos, los investigadores de Saltiel y la UM descubrieron que estas dos enzimas se inducen en ratones obesos, lo que provoca una caída en el gasto de energía o una reducción en las calorías quemadas.

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Esto los impulsó a buscar inhibidores de estas enzimas examinando una biblioteca de 150.000 productos químicos. Encontraron amlexanox. Darles a los ratones obesos el inhibidor les hizo perder peso, mientras que su sensibilidad a la insulina aumentó, mejorando su diabetes y la enfermedad del hígado graso.

El ensayo en humanos reveló que los cambios genéticos que ocurrieron en el modelo de ratón también ocurrieron en el grupo de respuesta humana. El azúcar en la sangre en los pacientes del ensayo clínico disminuyó a medida que cambiaron los genes involucrados en el gasto de energía.

El ensayo de prueba de concepto comenzó con un ensayo de seguridad no ciego de seis pacientes. Fue seguido por un ensayo controlado de 42 pacientes obesos con diabetes tipo 2.

La mitad de los pacientes fueron aleatorizados a un grupo de placebo mientras que la otra mitad recibió amlexanox durante tres meses. Se midieron el azúcar en sangre, la sensibilidad a la insulina, el peso y la grasa hepática. Se tomó una biopsia de células grasas de la sección media de cada paciente antes y después del ensayo para medir los cambios en la expresión génica.

“La parte más emocionante de esto es que tenemos un nuevo fármaco que nunca antes se había estudiado”, dice Saltiel. “Es un nuevo mecanismo para un fármaco para la diabetes y el hígado graso. Es prometedor, pero aún quedan muchas preguntas por responder”.

Entre ellos: ¿Qué cambios genéticos son los más importantes para abordar? ¿Cuál es la dosis correcta del fármaco? ¿A qué hora del día se debe administrar? ¿Con qué frecuencia los pacientes deben tomar el medicamento? ¿Se puede aumentar el porcentaje de respondedores? ¿Se mantendrán los efectos beneficiosos del fármaco durante más tiempo?

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Respondió un tercio de los participantes en el estudio ciego. Entre los respondedores con enfermedad del hígado graso no alcohólico, también se observó una mejora.

Los investigadores están planificando ensayos de seguimiento para ver si es posible estratificar a los pacientes que probablemente respondan según el grado de inflamación subyacente, y explorar si se pueden usar otras combinaciones de medicamentos con amlexanox.

“Estamos agradecidos por la participación de los pacientes y esperamos que nuestros pacientes respondan con el mismo entusiasmo a nuestros nuevos ensayos. Sin el voluntariado de los pacientes, este tipo de estudio nunca podría llevarse a cabo”, dice Oral.

El apoyo principal para la investigación provino de la subvención R21DK098776 de High Risk High Reward de los Institutos Nacionales de Salud.

Otros autores incluyen a Shannon M. Reilly, Andrew V. Gomez, Rasimcan Meral, Laura Butz, Nevin Ajluni, Thomas C. Chenevert, Evgenia Korytnaya, Adam H. Neidert, Rita Hench, Diana Rus, Jeff Horowitz, BreAnne Poirier, Peng Zhao, Kim Lehmann, Mohit Jain, Ruth Yu, Christopher Liddle, Maryam Ahmadian, Michael Downes y Ronald M. Evans.

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