Los medicamentos que bloquean el ciclo celular pueden reducir los tumores al involucrar al sistema inmunitario en el ataque contra el cáncer, encuentra un estudio

En el breve tiempo en que se aprobaron los medicamentos conocidos como inhibidores de CDK4/6 para el tratamiento del  cáncer de mama metastásico , los médicos hicieron una observación sorprendente: en ciertos pacientes, los medicamentos, diseñados para detener la división de las células cancerosas, no solo detienen la formación de tumores. creciendo, pero puede hacer que se encojan, en algunos casos notablemente.

Una nueva investigación realizada por científicos del Instituto del Cáncer Dana-Farber (Dana-Farber) y el Hospital Brigham and Women’s (BWH) revela un mecanismo inesperado detrás de estas regresiones tumorales. En un estudio publicado en línea hoy por la revista  Nature , los investigadores muestran que los inhibidores de CDK4/6 no solo obstaculizan la división de las células cancerosas, sino que también pueden estimular al sistema inmunitario para que ataque y destruya las células. Cuando los medicamentos se combinaron con otros agentes de inmunoterapia, el efecto anticancerígeno puede ser aún mayor, informan.

Los hallazgos, que siguen al reciente descubrimiento de los científicos de Dana-Farber de que los inhibidores de CDK4/6 pueden retardar el crecimiento de las células cancerosas que contienen un excedente de cierta proteína, sugieren que el potencial de los medicamentos en el tratamiento del cáncer apenas ha comenzado a aprovecharse. Si su eficacia aumenta en combinación con las inmunoterapias, como indica la evidencia preliminar, ese potencial puede ser mayor de lo que parece ahora.

“Las proteínas CDK4 y 6 son impulsores críticos del ciclo de división celular y se requieren para la formación y el crecimiento de varios tipos de tumores sólidos”, dice Shom Goel, MD, PhD de Dana-Farber, coautor del estudio con Molly DeCristo de la División de Hematología de BWH.

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“Los agentes que bloquean las proteínas (inhibidores de CDK4/6) han recibido la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos para algunos pacientes con cáncer de mama metastásico, pero también se han mostrado prometedores contra otros tipos de tumores en ensayos clínicos. En los primeros ensayos clínicos de estos medicamentos, notamos que en algunos pacientes con cáncer de mama, los tumores no solo permanecían del mismo tamaño, como se esperaría con los medicamentos que interfieren con la división celular, sino que comenzaron a retroceder, a veces de manera bastante dramática. dijo Goel.

Para comprender por qué ocurre esto, examinaron el efecto de un inhibidor de CDK4/6 llamado abemaciclib en ratones con tumores de mama u otros tumores sólidos. Descubrieron que el agente no solo detuvo el ciclo de las células tumorales, sino que también provocó que el sistema inmunitario montara un ataque contra los tumores. Confirmaron el hallazgo al analizar muestras de tejido de mujeres que participaban en un ensayo clínico de un inhibidor de CDK4/6 para el cáncer de mama.

Los fármacos desencadenan una respuesta inmunitaria antitumoral de dos formas, descubrieron los investigadores. En las células cancerosas, los medicamentos producen un aumento sustancial en la exhibición de proteínas anormales en la superficie de las células. Estas proteínas, llamadas antígenos, sirven como una señal para el sistema inmunológico de que una célula enferma o cancerosa está presente y necesita ser eliminada. Al mismo tiempo, los medicamentos pueden provocar una reducción en las células del sistema inmunitario conocidas como células T reguladoras (Tregs), que generalmente reducen la respuesta inmunitaria a la enfermedad o infección. Menos Tregs resulta en un ataque más feroz del sistema inmunológico. El efecto acumulativo de estos procesos es la detención o reversión del crecimiento tumoral.

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“La respuesta inmunitaria antitumoral con la inhibición de CDK4/6 fue algo inesperada: algunos habían pensado anteriormente que los inhibidores de CDK4/6 bloquearían la inmunidad antitumoral, debido a los efectos sobre la proliferación de células T, pero nuestros hallazgos demuestran todo lo contrario”, dijo DeCristo. estados “Este sorprendente hallazgo abre la puerta a la combinación de inmunoterapia con inhibidores de CDK4/6”.

En los ensayos clínicos, alrededor del 20 por ciento de los pacientes con cáncer de mama tratados con abemaciclib por sí solo tienen una respuesta significativa al fármaco y otro 20 a 30 por ciento tienen una estabilización del crecimiento del tumor, explicaron los autores. Las respuestas han tendido a aparecer dentro de los cuatro meses posteriores al inicio de la terapia, agregaron.

En la investigación actual, se han obtenido resultados aún mejores en ratones cuando los medicamentos se usan en combinación con agentes de inmunoterapia conocidos como inhibidores de puntos de control, que pueden frustrar la capacidad del cáncer para evadir un ataque del sistema inmunitario. “Parece que los inhibidores de CDK4/6 podrían sensibilizar los cánceres de algunos pacientes a los efectos antitumorales de los inhibidores de puntos de control inmunitarios”, afirman los autores. “El resultado podría ser especialmente alentador para las pacientes con cáncer de mama, que se han beneficiado poco de la inmunoterapia en los ensayos realizados hasta la fecha”.

Se necesita más investigación para comprender por qué algunos pacientes reciben el espectro completo de beneficios de los inhibidores de CDK4/6 mientras que otros no, y para buscar formas de expandir estos beneficios a más pacientes. Los resultados también deberían impulsar estudios futuros de regímenes combinados de inhibidores de CDK4/6 y diferentes tipos de inmunoterapia, afirman los autores.

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El trabajo se llevó a cabo en los laboratorios de Jean Zhao, PhD, de Dana-Farber y Sandra McAllister, PhD de BWH y el Instituto Broad de Harvard y el MIT, quienes fueron coautores principales del artículo junto con Hye-Jung Kim, PhD, de Dana-Farber. Los coautores son April C. Watt, Haley BrinJones, Ben B. Li, Naveed Khan, Shaozhen Xie, PhD, Otto Metzger-Filho, MD, Ian E. Krop, MD, PhD, Eric P. Winer, MD y Thomas M. Roberts, PhD, de Dana-Farber; Jaclyn Sceneay, PhD, Jessalyn M. Ubellacker y Susanne Ramm, PhD, de BWH; Jeremy Hoog y Cynthia Ma, MD, PhD, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington; y Matthew Ellis, MD, PhD, de Baylor College of Medicine.

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