Los medicamentos comunes para el reflujo ácido promueven la enfermedad hepática crónica

Aproximadamente el 10 por ciento de la población general toma un medicamento inhibidor de la bomba de protones (IBP) para bloquear las secreciones ácidas del estómago y aliviar los síntomas de la acidez estomacal frecuente, el reflujo ácido y la enfermedad por reflujo gastroesofágico. Ese porcentaje puede ser hasta siete veces mayor para las personas con enfermedad hepática crónica. Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego han descubierto evidencia en ratones y humanos de que la supresión del ácido estomacal (gástrico) altera bacterias intestinales específicas de una manera que promueve la lesión hepática y la progresión de tres tipos de enfermedad hepática crónica.

El estudio se publica el 10 de octubre en  Nature Communications .

“Nuestros estómagos producen ácido gástrico para matar los microbios ingeridos, y tomar un medicamento para suprimir la secreción de ácido gástrico puede cambiar la composición del microbioma intestinal”, dijo el autor principal Bernd Schnabl, MD, profesor asociado de gastroenterología en la Facultad de Medicina de UC San Diego. “Dado que descubrimos anteriormente que el microbioma intestinal, las comunidades de bacterias y otros microbios que viven allí, pueden influir en el riesgo de enfermedad hepática, nos preguntamos qué efecto podría tener la supresión del ácido gástrico en la progresión de la enfermedad hepática crónica. Descubrimos que la ausencia de ácido gástrico promueve el crecimiento de  bacterias Enterococcus  en los intestinos y la translocación al hígado, donde exacerban la inflamación y empeoran la enfermedad hepática crónica”.

La cirrosis hepática es la 12ª causa de muerte en todo el mundo y el número de personas con enfermedad hepática crónica está aumentando rápidamente en los países occidentales. El aumento se debe en parte al aumento de la prevalencia de la obesidad, que está asociada con la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) y la esteatohepatitis (NASH). Aproximadamente la mitad de todas las muertes asociadas con la cirrosis están relacionadas con el alcohol.

Los IBP, que incluyen marcas como Prilosec, Nexium y Prevacid, se encuentran entre los medicamentos recetados con mayor frecuencia en el mundo, en particular entre las personas con enfermedad hepática crónica. También son medicamentos relativamente económicos, que se venden al por menor por aproximadamente $ 7 por un curso recomendado de dos semanas de Prilosec genérico de venta libre (omeprazol). Pero la frecuencia de uso suma:  un estudio   estima que los estadounidenses gastan $11 mil millones en PPI cada año.

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Para determinar el efecto de la supresión del ácido gástrico en la progresión de la enfermedad hepática crónica, el equipo de Schnabl observó modelos de ratón que imitan la enfermedad hepática alcohólica, NAFLD y NASH en humanos. En cada uno, bloquearon la producción de ácido gástrico ya sea por ingeniería genética o con un IBP (omeprazol/Prilosec). Secuenciaron genes específicos de microbios recolectados de las heces de los animales para determinar la composición del microbioma intestinal de cada tipo de ratón, con o sin producción bloqueada de ácido gástrico.

Los investigadores encontraron que los ratones con supresión de ácido gástrico desarrollaron alteraciones en sus microbiomas intestinales. Específicamente, tenían más   especies de bacterias Enterococcus . Estos cambios promovieron la inflamación del hígado y la lesión hepática, lo que aumentó la progresión de los tres tipos de enfermedad hepática en los ratones: enfermedad hepática inducida por el alcohol, NAFLD y NASH.

Para confirmar que era el aumento de  Enterococcus lo  que exacerbaba la enfermedad hepática crónica, el equipo de Schnabl también colonizó ratones con la bacteria intestinal común  Enterococcus faecalis para imitar el crecimiento excesivo de enterococos intestinales que habían observado después de la supresión del ácido gástrico. Descubrieron que el aumento  de Enterococcus  solo era suficiente para inducir esteatosis leve y aumentar la enfermedad hepática inducida por el alcohol en ratones.

El equipo también examinó el vínculo entre el uso de PPI y la enfermedad hepática alcohólica entre las personas que abusan del alcohol. Analizaron una cohorte de 4830 pacientes con un diagnóstico de abuso crónico de alcohol: 1024 (21 por ciento) eran usuarios activos de PPI, 745 (15 por ciento) eran usuarios anteriores y 3061 (63 por ciento) nunca habían usado PPI.

Los investigadores notaron que la ingesta de PPI entre estos pacientes aumentó las concentraciones de  Enterococcus en las heces . Además, el riesgo de 10 años de un diagnóstico de enfermedad hepática alcohólica fue del 20,7 por ciento para los usuarios activos de IBP, del 16,1 por ciento para los usuarios anteriores y del 12,4 por ciento para los que nunca los usaron. En otras palabras, la tasa de enfermedad hepática en las personas que abusan crónicamente del alcohol fue un 8,3 por ciento más alta entre las que usaban IBP de forma activa en comparación con las que nunca usaron medicamentos bloqueadores de ácido.

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Los investigadores concluyeron que existe una asociación entre el uso de PPI entre las personas que abusan del alcohol y el riesgo de enfermedad hepática. Sin embargo, aún no pueden descartar la posibilidad de que pueda haber otros factores no identificados que difieran entre los pacientes que toman y los que no toman IBP, lo que podría confundir la relación entre el uso de IBP y la enfermedad hepática.

Si bien este estudio se basa en modelos de ratones y en una base de datos de pacientes, y se necesitaría un gran ensayo clínico aleatorizado y controlado para mostrar definitivamente la causalidad entre el uso de PPI y el riesgo de enfermedad hepática crónica en humanos, Schnabl dijo que los datos iniciales al menos deberían hacer que las personas pensando en reducir el uso de IBP en los casos en que no sean una necesidad.

Hay alternativas baratas y fácilmente disponibles a los IBP. Sin embargo, incluso los antiácidos no basados ​​en PPI (p. ej., Pepto-Bismol, Tums o bloqueadores H2 como Tagamet y Zantac) aún suprimen el ácido gástrico en menor grado. Si bien estos otros tipos de antiácidos no se probaron en este estudio, Schnabl dijo que cualquier medicamento que suprima el ácido gástrico de manera efectiva podría causar cambios en las bacterias intestinales y, por lo tanto, afectar potencialmente la progresión de la enfermedad hepática crónica. Alternativamente, los métodos no farmacológicos para controlar la acidez estomacal son una opción para algunos pacientes, como perder peso y reducir la ingesta de alcohol, cafeína y alimentos grasos y picantes.

“Nuestros hallazgos indican que el reciente aumento en el uso de medicamentos supresores de ácido gástrico podría haber contribuido a la mayor incidencia de enfermedad hepática crónica”, dijo Schnabl. “Aunque la obesidad y el consumo de alcohol predisponen a una persona al reflujo ácido que requiere medicación antiácida, muchos pacientes con enfermedad hepática crónica toman medicamentos supresores de ácido gástrico sin la indicación adecuada. Creemos que los médicos deberían considerar suspender los medicamentos que suprimen el ácido gástrico a menos que exista una indicación médica sólida”.

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Esta nueva información también podría proporcionar una nueva vía terapéutica que los investigadores podrían explorar como un medio para reducir el riesgo de lesión hepática en algunas personas.

“Algún día podríamos ser capaces de manipular el microbioma intestinal, y en particular  Enterococcus faecalis , para atenuar la enfermedad hepática relacionada con el alcohol asociada con la supresión del ácido gástrico”, dijo Schnabl.

Los coautores de este estudio incluyen: Cristina Llorente, Lirui Wang, Samuel B. Ho, UC San Diego y VA San Diego Healthcare System; Peter Jepsen, Henrik T. Sørensen, Hendrik Vilstrup, Hospital Universitario de Aarhus, Dinamarca; Tatsuo Inamine, UC San Diego y Universidad de Nagasaki; Sena Bluemel, Hui J. Wang, Rohit Loomba, Jun Xu, Tatiana Kisseleva, Xin Du, David A. Brenner, UC San Diego; Jasmohan S. Bajaj, Mitchell L. Schubert, Virginia Commonwealth University y McGuire VA Medical Center; Masoumeh Sikarodi, Patrick M. Gillevet, Universidad George Mason; Jessica DePew, Karen E. Nelson y Derrick E. Fouts, Instituto J. Craig Venter.

Esta investigación fue financiada, en parte, por los Institutos Nacionales de Salud (R01 AA020703, U01 AA021856, U01AA24726, R01DK089713), el Servicio de Investigación y Desarrollo de Laboratorios Biomédicos de la Oficina de Investigación y Desarrollo de VA, la revisión de méritos de VA y la Fundación Nacional Suiza.

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