Superar la latencia del VIH (la inducción del VIH en las células T CD4+ que permanecen latentes en todo el cuerpo) es un paso importante hacia la creación de una cura para el VIH. Por primera vez, los científicos de la UNC-Chapel Hill, la Universidad de Emory y Qura Therapeutics, una asociación entre la UNC y ViiV Healthcare, han demostrado que un nuevo enfoque puede exponer el VIH latente al ataque en dos sistemas de modelos animales diferentes con poca o ninguna toxicidad. .
CHAPEL HILL, NC – 22 de enero de 2020 – Aproximadamente 38 millones de personas están infectadas con el VIH en todo el mundo, alrededor de 1,1 millones de personas en los Estados Unidos. Actualmente, las personas con VIH toman terapia antirretroviral (ART), que puede suprimir el VIH a niveles indetectables en la sangre, pero el virus persiste en todo el cuerpo en células T CD4+ en reposo con infección latente. El sistema inmunológico no puede reconocer estas células y ninguna terapia actual puede eliminarlas. Cuando se detiene el TAR, las cargas virales aumentan en la sangre. Es por esto que las personas con VIH deben tomar TARV continuamente, y este reservorio latente es considerado el mayor obstáculo para la cura.
Ahora, científicos de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill y la Universidad de Emory utilizaron un compuesto llamado AZD5582 para activar las células T CD4+ infectadas de forma latente a niveles impresionantes en la sangre y en muchos tejidos diferentes con muy poca o ninguna toxicidad.
Publicado en Nature , este trabajo seminal se realizó en la Facultad de Medicina de la UNC en modelos de ratones suprimidos por ART con células inmunitarias humanas en pleno funcionamiento, del tipo típicamente infectado con VIH en humanos. Es importante destacar que esta investigación se amplió luego en un estudio longitudinal de dosis múltiples en la Universidad de Emory en macacos rhesus suprimidos por ART infectados con el virus de inmunodeficiencia simia (SIV). Qura Therapeutics, una asociación entre científicos de UNC-Chapel Hill y ViiV Healthcare, realizó las investigaciones científicas básicas que aceleraron el trabajo en modelos animales. Se necesita más investigación antes de que las pruebas puedan comenzar en humanos, pero este trabajo se considera un paso científico significativo hacia el desarrollo de terapias curativas.
“Anteriormente, nadie había probado con éxito una molécula de inversión de latencia en humanos o en un modelo animal con células humanas que demostrara la inducción sistémica del VIH en sangre periférica, en células T CD4+ en reposo de múltiples tejidos, y luego reprodujo este éxito en una especie completamente diferente infectada. con un virus diferente”, dijo el coautor principal J. Victor Garcia, PhD, director del Centro Internacional para el Avance de la Ciencia Traslacional, profesor de medicina y microbiología e inmunología en la Facultad de Medicina de la UNC.
Ann Chahroudi, MD, PhD, profesora asociada de pediatría en Emory y directora del Centro de Infecciones y Vacunas Infantiles en Emory y Children’s Healthcare of Atlanta, es coautora principal. “AZD5582 fue notable en su capacidad para reactivar el SIV latente de las células T CD4+ en reposo y para inducir la producción continua de virus en la sangre cuando los monos aún recibían terapia antirretroviral diaria”, dijo. “Este es un logro científico emocionante, y esperamos que sea un paso importante para erradicar algún día el virus en las personas que viven con el VIH”.
Este trabajo fue posible gracias al Colaboratorio de Investigadores del SIDA para la Erradicación (CARE) ubicado en UNC-Chapel Hill y parte de los Colaboradores Martin Delaney para la Investigación de la Cura del VIH , el programa insignia de investigación de la cura del VIH respaldado por los Institutos Nacionales de Salud (NIH) – Emory Consortium for Innovative AIDS Research (E-CIAR) en primates no humanos, también respaldado por NIH, Qura Therapeutics y ViiV Healthcare.
Durante varios años, los científicos han estado probando varios agentes de reversión de latencia para inducir la latencia del VIH para que se vuelva visible para el sistema inmunitario, lo que permite que una respuesta inmunitaria antiviral elimine las células infectadas por el virus. Algunos agentes se centraron en activar la vía canónica de NF-kB en las células T CD4+ para sacar a las células infectadas de la latencia. Pero desencadenar esa vía involucró a muchos cientos de genes, lo que hace que un enfoque tan agresivo sea demasiado tóxico.
Los científicos de Qura Therapeutics, una asociación entre UNC-Chapel Hill y ViiV Healthcare, centraron su atención en la vía no canónica de NF-kB en las células T CD4+.
El coautor principal Richard Dunham, PhD, investigador principal de Qura Therapeutics, dirigió estudios con células de pacientes necesarios para demostrar que AZD5582, un mimético del segundo activador mitocondrial de caspasas (SMACm), podría servir como un agente de reversión de latencia eficaz. AZD5582 proporciona una activación gradual pero persistente de la vía no canónica de NF-kB al mismo tiempo que activa menos genes humanos que otros agentes de reversión de latencia, lo que lo hace potencialmente mucho menos tóxico.
“Estamos entusiasmados de que ahora, por primera vez, tenemos una herramienta simple y manejable para probar la hipótesis de larga data de que la activación del VIH latente puede exponer el reservorio viral a la eliminación”, dijo Dunham, Director de Cura del VIH en ViiV Healthcare.
“Sin la asociación con Qura no hubiéramos podido llegar tan lejos”, dijo David Margolis, MD, director del Centro de Curación del VIH de la UNC, Profesor Distinguido Sarah Graham Kenan de Medicina, microbiología e inmunología y epidemiología, y el principal investigador de CARE. “Hemos logrado mucho en menos de cinco años y esperamos lograr mucho más en los próximos años para ayudar a las personas con VIH en todo el mundo”.
Los científicos de la UNC dirigidos por García, un investigador de Oliver Smithies y miembro del Centro de Investigación del SIDA de la UNC, luego probaron AZD5582 in vivo utilizando modelos de ratón suprimidos por ART que contienen células T CD4+ humanas en tejidos de todo el cuerpo. García y sus colegas documentaron aumentos en el ARN viral expresado en la sangre y en casi todos los tejidos, incluidos los ganglios linfáticos, el timo, la médula ósea, el hígado, los pulmones y el cerebro. En algunos casos, el aumento del ARN viral fue de más de 20 veces.
En Emory, Chahroudi y sus colegas probaron AZD5582 en macacos infectados con VIS y suprimidos por ART y encontraron resultados similares, esta vez con múltiples dosis semanales. Observaron un pico en la expresión de ARN en los ganglios linfáticos y la sangre de los primates, lo que marca la primera vez que un agente de reversión de latencia logra esta hazaña con poca toxicidad en ambos modelos animales utilizados para estudiar el VIH.
En un segundo artículo en la misma edición de Nature , los investigadores de Emory dirigidos por Guido Silvestri, MD y Chahroudi en colaboración con investigadores de la UNC, lograron la reversión de la latencia de una manera diferente. Inyectaron un anticuerpo en primates no humanos con infección por SIV suprimida por ART para reducir las células T CD8+, que son muy importantes para controlar la infección. Luego, los investigadores administraron una versión alterada de la citoquina IL-15 para mostrar que esta combinación hizo que el ARN viral apareciera en la sangre y los tejidos donde antes no se había visto. García y sus colegas de la UNC confirmaron estos resultados para el VIH en el mismo tipo de modelo de ratón en el que se probó AZD5582.
Si bien aún no está claro si la estrategia de agotamiento de las células CD8 podría traducirse en humanos, este resultado abre nuevas formas de comprender cómo se controla el VIH y cómo se puede manipular su expresión. .
En conjunto, estos hallazgos demuestran el poder de la ciencia realizada entre equipos, entre instituciones y entre la industria y los socios académicos. Los estudios de Nature muestran que el VIH puede salir de su escondite (confirmado a través de diferentes sistemas modelo) y los estudios abren una gama de posibilidades para el desarrollo de nuevas terapias que algún día podrían conducir a una cura para el VIH.
Qura Therapeutics actualmente persigue la creación de un compuesto similar a AZD5582 con la esperanza de abrir los primeros estudios de seguridad en humanos en 2021.
Margolis y García son miembros del Instituto de Salud Global y Enfermedades Infecciosas de la UNC.
El apoyo financiero provino del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (AI123010, AI096113, AI111899, MH108179, AI117851, P30AI050409, UM1AI124436), amfAR, la Fundación para la Investigación del SIDA, Qura Therapeutics, Martin Delaney CARE Collaboration at UNC y Yerkes National Primate Research Centro (P51OD011132).
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Dr. Martin Passen, a dedicated nutrition educator with a master’s in nutrition education and nearing completion of a clinical nutrition and dietetics master’s. Passionate about sharing valuable information effectively.