Los investigadores relacionan nuevas mutaciones del cáncer con terapias potenciales

Por Dagny Stuart

La investigación dirigida por los investigadores del Centro de Cáncer Vanderbilt-Ingram (VICC) puede haber resuelto un misterio sobre por qué una terapia dirigida deja de funcionar en un pequeño grupo de pacientes con cáncer de mama.

Identificaron una mutación genética novedosa que se desarrolla en los tumores y luego encontraron un medicamento contra el cáncer diferente que parece tratar la mutación recién identificada.

El hallazgo puede tener implicaciones para el tratamiento de varios tipos de cáncer.

El estudio, dirigido por la primera autora Ariella Hanker, Ph.D., instructora de investigación en VICC, se publicó en una edición reciente de  Cancer Discovery .

El misterio comenzó con una paciente de 54 años cuyo cáncer de mama fue etiquetado como receptor de estrógeno positivo (ER+), HER2 negativo, un tipo común de cáncer cuyo crecimiento es alimentado por la hormona estrógeno. A pesar de recibir quimioterapia y bloqueadores de estrógeno, su cáncer siguió creciendo y fue remitida a Carlos Arteaga, MD, director del Centro de Terapias Dirigidas contra el Cáncer (C2T2) de VICC y director del Programa de Investigación del Cáncer de Mama.

Arteaga envió tejido de una biopsia de tumor a Foundation Medicine para realizar pruebas genómicas y descubrieron que el cáncer tenía una nueva mutación en el gen HER2. Pero esta no fue la amplificación normal del gen, fue un cambio en la secuencia de ADN marcada como HER2L896R.

Los investigadores en el laboratorio de Arteaga pronto determinaron que la secuencia cambiada aumentaba la activación de las proteínas de señalización molecular y estimulaba el crecimiento celular, y Hanker dijo que esto “sugería que esta mutación es una mutación activadora en HER2”.

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Una búsqueda en las bases de datos de secuenciación de genes encontró otros 21 pacientes con la misma mutación, y la mayoría tenía cáncer de mama.

La paciente iba a ser inscrita en un ensayo clínico de neratinib, un fármaco que se dirige a los cánceres mutantes en HER2. Su respuesta fue notable.

“Después de solo 20 días, sus metástasis en la piel casi desaparecieron, por lo que tuvo una respuesta inicial muy impresionante”, dijo Hanker. “Después de algunos meses con neratinib, su cáncer comenzó a progresar y el Dr. Arteaga agregó fulvestrant, que es un bloqueador de los receptores de estrógeno. En general, su respuesta duró 16 meses y fue una de las mejores respuestas en el ensayo clínico de neratinib”.

Pero neratinib es una terapia dirigida y la mayoría de los pacientes, incluido este, finalmente desarrollan resistencia a la terapia dirigida. Esta vez, el equipo estudió la sangre del paciente en busca de ADN tumoral circulante. Encontraron la mutación original, pero también encontraron una nueva mutación secundaria, HER2T798I, que no se había visto antes en HER2.

Cuando el equipo insertó HER2T798I en las células, junto con HER2L869R, el medicamento neratinib dejó de funcionar. El modelado estructural mostró que la nueva mutación T798I impedía que el fármaco se uniera a la proteína HER2.

“Lo que eso sugiere es que el cáncer realmente depende de la mutación de HER2 para crecer, y la forma en que el cáncer evita el medicamento neratinib es volver a mutar HER2”, dijo Hanker.

Después de identificar la mutación secundaria HER2T798I, los investigadores necesitaban encontrar una manera de tratar a los pacientes con esa mutación. Probaron terapias existentes y encontraron que afatinib, un fármaco aprobado para el cáncer de pulmón, parece ser activo. La paciente probablemente será tratada con ese medicamento cuando su cáncer comience a crecer nuevamente.

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Hanker dijo que la investigación indica que algunos tumores desarrollan nuevas mutaciones para eludir terapias específicas y que es necesario identificar esos cambios y encontrar nuevas terapias para las mutaciones posteriores.

“Creo que la terapia dirigida debe adaptarse cada vez más. La medicina de precisión necesita ser más precisa. Estas variantes pueden responder de manera diferente a varios inhibidores y necesitamos probar cada uno o crear mejores modelos computacionales para abordar qué mutaciones se inhibirán mejor con medicamentos específicos”, dijo Hanker.

La investigación fue apoyada por fondos de los Institutos Nacionales de Salud y el Instituto Nacional del Cáncer (CA090625, CA080195, CA098131, CA68485), la Sociedad Americana del Cáncer y Puma Biotechnology.

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