Los investigadores hacen un descubrimiento clave para detener el cáncer colorrectal

Nueva molécula se dirige a tumores impulsados ​​por WNT sin toxicidad asociada

Investigadores del Sylvester Comprehensive Cancer Center de la Facultad de Medicina Miller de la Universidad de Miami y otras instituciones han demostrado que una molécula desarrollada por Stemsynergy Therapeutics (SSTC3) controla la progresión del cáncer colorrectal en varias líneas celulares y xenoinjertos de tumores humanos. SSTC3 modula la vía WNT pero no muestra la toxicidad en el objetivo normalmente asociada con los inhibidores de WNT . El estudio fue publicado el 27 de junio en Science Signaling.

“Siempre ha habido una necesidad de inhibidores de WNT , y la gente lo ha intentado durante años”, dijo el autor principal David J. Robbins, Ph.D., profesor de cirugía, bioquímica y biología molecular en la Facultad de Medicina Miller de la Universidad de Miami. “La mayor sorpresa fue que pudimos obtener una eficacia tan grande con una toxicidad mínima en el objetivo. La gente había argumentado que la vía WNT no era farmacológica”.

Identificar un inhibidor eficaz de WNT podría ser una gran noticia para los pacientes con cáncer colorrectal ( CCR ). Hasta el 90 por ciento de estos tumores son impulsados ​​por mutaciones en la vía WNT , pero no hay inhibidores de WNT aprobados , y la mayoría de los medicamentos WNT en desarrollo serían ineficaces contra el CRC .

El punto de tropiezo ha sido la toxicidad en el objetivo. Los inhibidores de WNT dañan las células madre intestinales, que constantemente regeneran tejido nuevo, lo que provoca una toxicidad prohibitiva, pérdida de peso y otros problemas. Robbins y sus colegas tuvieron que encontrar una manera de solucionar el problema: identificar un agente que se dirija a la señalización de WNT en el cáncer pero que deje la vía relativamente intacta en las células intestinales normales.

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La respuesta puede estar en el propio objetivo SSTC3, CK1α, que es un regulador negativo de la actividad WNT . Debido a que la CK1α se encuentra en niveles bajos en los tumores de CCR impulsados ​​por WNT , un activador podría dirigirse preferentemente a los tumores, dejando las células intestinales sanas relativamente ilesas.

Investigaciones anteriores habían demostrado que el pirvinio, un fármaco utilizado en la década de 1960 para tratar los oxiuros, es un activador eficaz de la CK1α. Desafortunadamente, el pirvinio no funcionará en pacientes con cáncer colorrectal.

“Es genial para los oxiuros”, dijo Robbins. “Cuando lo toma, va a su intestino y permanece en su intestino, sin biodisponibilidad. No es realmente útil para el cáncer colorrectal”.

Stemsynergy Therapeutics, una compañía cofundada por tres de los autores (Robbins, Anthony Capobianco, Ph.D., y Ethan Lee, Ph.D.), identificó SSTC3 como un activador de CK1α biodisponible y efectivo. En el estudio, SSTC3 inhibió las células CRC impulsadas por WNT sin dañar las células intestinales normales. Los ratones que recibieron el fármaco no experimentaron la pérdida de peso que a menudo se asocia con los inhibidores de WNT .

La hazaña más importante del fármaco puede ser la inhibición de xenoinjertos de tumores CRC humanos metastásicos con mutaciones KRAS . Estos tumores son muy agresivos: solo el 13 por ciento de los pacientes viven cinco años después del diagnóstico.

“No hay muchas opciones terapéuticas para el cáncer colorrectal”, dijo Bin Li, Ph.D., primer autor del artículo e investigador en el laboratorio de Robbins. “Por ejemplo, EGFR (una terapia dirigida contra el cáncer) no se puede usar en CCR mutantes en KRAS . Hay una necesidad urgente.

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En general, un inhibidor de WNT eficaz y mínimamente tóxico podría potencialmente dirigirse a las células madre cancerosas resistentes al tratamiento, que están fuertemente influenciadas por la señalización de WNT en una variedad de cánceres. Además, dado que la señalización de WNT puede inhibir las inmunoterapias, el fármaco podría usarse para potenciar los inhibidores de puntos de control y otros agentes inmunooncológicos.

“La vía WNT también se activa en el cáncer de páncreas, mama, pulmón de células no pequeñas y algunos cánceres cerebrales”, dijo Robbins. “Tener un agente terapéutico seguro y eficaz para los cánceres dependientes de WNT podría cambiar las reglas del juego”.

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