Los investigadores encuentran un nuevo mecanismo para la regulación del genoma

Los mismos mecanismos que separan rápidamente las mezclas de aceite y agua están en juego al controlar la organización en una parte inusual de nuestro ADN llamada heterocromatina, según un nuevo estudio realizado por investigadores del Laboratorio Nacional Lawrence Berkeley del Departamento de Energía (Berkeley Lab).

Los investigadores que estudian el genoma y la biología celular proporcionan evidencia de que la heterocromatina organiza grandes partes del genoma en regiones específicas del núcleo utilizando la separación de fases líquido-líquido, un mecanismo bien conocido en física pero cuya importancia para la biología se ha revelado recientemente.

Se muestra la fusión líquida de gotas de proteína de heterocromatina 1a en el embrión de una mosca de la fruta. (Crédito: Amy Strom/Berkeley Lab)

Presentan sus hallazgos el 21 de junio en la revista Nature , abordando una cuestión de larga data sobre cómo se organizan las funciones del ADN en el espacio y el tiempo, incluida la forma en que los genes se regulan para silenciarlos o expresarlos.

“La importancia de las secuencias de ADN en la salud y la enfermedad ha sido clara durante décadas, pero solo recientemente nos hemos dado cuenta de que la organización de secciones de ADN en diferentes dominios físicos o compartimentos dentro del núcleo es fundamental para promover distintas funciones del genoma”, dijo. el autor correspondiente del estudio, Gary Karpen, científico principal de la División de Ingeniería y Sistemas Biológicos de Berkeley Lab.

Los largos tramos de ADN en la heterocromatina contienen secuencias que, en su mayor parte, deben silenciarse para que las células funcionen correctamente. Los científicos alguna vez pensaron que la compactación del ADN era el mecanismo principal para controlar qué enzimas y moléculas obtenían acceso a las secuencias. Se razonó que cuanto más apretados estuvieran los hilos, más difícil sería llegar al material genético del interior.

Ese mecanismo ha sido cuestionado en los últimos años por el descubrimiento de que algunos complejos de proteínas grandes podrían entrar en el dominio de la heterocromatina, mientras que las proteínas más pequeñas pueden permanecer fuera.

Se muestra la proteína de heterocromatina purificada 1a formando gotitas líquidas en una solución acuosa. En el lado derecho, dos gotas se fusionan con el tiempo. (Crédito: Amy Strom/Berkeley Lab)

En este nuevo estudio de los primeros  embriones de Drosophila  , los investigadores observaron dos líquidos que no se mezclan en el núcleo celular: uno que contenía genes expresados ​​y otro que contenía heterocromatina silenciada. Descubrieron que las gotas heterocromáticas se fusionaron como dos gotas de aceite rodeadas de agua.

En experimentos de laboratorio, los investigadores purificaron la proteína heterocromatina 1a (HP1a), un componente principal de la heterocromatina, y vieron que este único componente podía recrear lo que vieron en el núcleo formando gotas líquidas.

“Estamos entusiasmados con estos hallazgos porque explican un misterio que ha existido en el campo durante una década”, dijo la autora principal del estudio, Amy Strom, estudiante de posgrado en el laboratorio de Karpen. “Es decir, si la compactación controla el acceso a las secuencias silenciadas, ¿cómo pueden entrar otras proteínas grandes? La organización de la cromatina por separación de fases significa que las proteínas se dirigen a un líquido u otro en función no del tamaño, sino de otros rasgos físicos, como la carga, la flexibilidad y los compañeros de interacción”.

El estudio de Berkeley Lab, que utilizó células de mosca de la fruta y de ratón, se publicará junto con un artículo complementario en Nature dirigido por investigadores de UC San Francisco , quienes demostraron que la versión humana de la proteína HP1a tiene las mismas propiedades de gotas líquidas, lo que sugiere principios similares. mantener para la heterocromatina humana.

Células de fibroblastos de ratón que expresan HP1alfa, la versión humana de la proteína heterocromatina 1a. Una técnica que resalta los bordes entre dos fases líquidas revela las gotas de líquido en el núcleo. (Crédito: Amy Strom/Berkeley Lab)

Curiosamente, este tipo de separación de fases líquido-líquido es muy sensible a los cambios de temperatura, concentración de proteínas y niveles de pH.

“Es una forma elegante para que la célula pueda manipular la expresión génica de muchas secuencias a la vez”, dijo Strom.

Otras estructuras celulares, incluidas algunas involucradas en enfermedades, también se organizan por separación de fases.

“Los problemas con la separación de fases se han relacionado con enfermedades como la demencia y ciertos trastornos neurodegenerativos”, dijo Karpen.

Señaló que a medida que envejecemos, las moléculas biológicas pierden su estado líquido y se vuelven más sólidas, acumulando daños en el camino. Karpen señaló enfermedades como el Alzheimer y la enfermedad de Huntington, en las que las proteínas se pliegan mal y se agregan, volviéndose menos líquidas y más sólidas con el tiempo.

“Si podemos entender mejor qué causa la agregación y cómo mantener las cosas más líquidas, podríamos tener la oportunidad de combatir este tipo de enfermedades”, agregó Strom.

El trabajo es un gran paso adelante para comprender cómo funciona el ADN, pero también podría ayudar a los investigadores a mejorar su capacidad para manipular genes.

“La terapia génica, o cualquier tratamiento que se base en una estricta regulación de la expresión génica, podría mejorarse dirigiendo con precisión las moléculas al lugar correcto en el núcleo”, dice Karpen. “Es muy difícil apuntar a los genes ubicados en la heterocromatina, pero esta comprensión de las propiedades vinculadas a la separación de fases y los comportamientos líquidos podría ayudar a cambiar eso y abrir un tercio del genoma al que no podíamos acceder antes”.

Esto incluye apuntar a tecnologías de edición de genes como CRISPR, que recientemente abrió nuevas puertas para la manipulación precisa del genoma y la terapia génica.

Karpen y Strom tienen citas conjuntas en el Departamento de Biología Molecular y Celular de UC Berkeley. Otros coautores del estudio incluyen a Mustafa Mir y Xavier Darzacq en UC Berkeley, y Alexander Emelyanov y Dmitry Fyodorov en el Colegio de Medicina Albert Einstein en Nueva York.

Los Institutos Nacionales de Salud y el Instituto de Medicina Regenerativa de California ayudaron a respaldar este trabajo.

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El Laboratorio Nacional Lawrence Berkeley aborda los desafíos científicos más urgentes del mundo mediante el avance de la energía sostenible, la protección de la salud humana, la creación de nuevos materiales y la revelación del origen y el destino del universo. Fundado en 1931, la experiencia científica de Berkeley Lab ha sido reconocida con 13 premios Nobel. La Universidad de California administra Berkeley Lab para la Oficina de Ciencias del Departamento de Energía de EE. UU. Para obtener más información, visite  www.lbl.gov .

La Oficina de Ciencias del DOE es el mayor patrocinador individual de la investigación básica en ciencias físicas en los Estados Unidos y está trabajando para abordar algunos de los desafíos más apremiantes de nuestro tiempo. Para obtener más información, visite  science.energy.gov .

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