LA JOLLA, Calif. – Científicos del Instituto de Investigación Scripps (TSRI) han descubierto un compuesto que en pruebas de laboratorio detiene de forma irreversible el crecimiento de ciertas células tumorales agresivas y resistentes al tratamiento. Si se desarrolla con éxito en un tratamiento, el compuesto sería el primero de una nueva clase de medicamentos contra el cáncer.
En su estudio, publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences , los investigadores de TSRI demostraron que el nuevo compuesto, FiVe1, bloquea el crecimiento de las células tumorales que han pasado por lo que los investigadores llaman transición epitelial-mesenquimatosa (EMT), un proceso común en mama, colon, pulmón y otros tumores derivados de células epiteliales, conocidos como carcinomas.
FiVe1 también bloquea el crecimiento de tumores llamados sarcomas, que se originan en tejidos mesenquimales que incluyen hueso, grasa, cartílago, músculo y vasos sanguíneos. El compuesto bloquea la división celular (mitosis) al unirse a una proteína estructural, la vimentina, que se produce abundantemente en las células de tipo mesenquimatoso. Los medicamentos que funcionan a través de este mecanismo deberían evitar muchas de las células sanas que se dividen rápidamente, como las células del folículo piloso, que son dañadas por los medicamentos de quimioterapia estándar.
“Esperamos que este descubrimiento conduzca al desarrollo de terapias efectivas contra una amplia gama de cánceres agresivos”, dijo el investigador principal Luke Lairson, Ph.D., profesor asistente de química en TSRI.
Un tipo de célula peligrosa
Las células mesenquimales son uno de los principales tipos de células en los embriones en desarrollo y, en última instancia, dan lugar a huesos, músculos, grasas y otros tejidos. La EMT se produce de forma natural en las primeras etapas del desarrollo para convertir algunas células epiteliales (otro tipo celular amplio) en células mesenquimales más libres. La EMT también puede desencadenarse por la inflamación en los tejidos adultos para transformar las células epiteliales en células mesenquimales similares a tallos que ayudan a la cicatrización de heridas.
La gran mayoría de las muertes por cáncer son causadas en última instancia por la recurrencia después de la terapia o metástasis. En estudios anteriores, los científicos habían demostrado que el proceso EMT permite que las células del carcinoma adopten las propiedades de las células madre del cáncer, a saber, la resistencia a la quimioterapia y la capacidad de migrar en el cuerpo para formar metástasis.
Los investigadores se han dado cuenta en la última década de que las células tumorales de mama, colon y otras derivadas del epitelio a veces aprovechan el EMT para desprenderse de un tumor primario y adquirir propiedades similares a las de un tallo. Ya sea que se originen a partir de células epiteliales transformadas por EMT o de tejidos mesenquimales, las células cancerosas mesenquimales son propensas a formar metástasis mortales y, en general, son difíciles de tratar con medicamentos; la extirpación quirúrgica suele ser la única buena opción.
Los investigadores de TSRI, incluido el autor principal Michael J. Bollong, Ph.D., actualmente miembro de Scripps en el Departamento de Química, descubrieron FiVe1 al examinar una biblioteca de aproximadamente 50 000 compuestos de moléculas pequeñas para detectar actividad contra células de cáncer de mama transformadas por EMT. La línea celular modificada fue desarrollada por el investigador colaborador Sendurai A. Mani, Ph.D., del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas. Las células expresan FOXC2, un gen del factor de transcripción que promueve la EMT y hace que las células cancerosas sean más parecidas a un tallo, más propensas a la metástasis y más resistentes al tratamiento.
Un compuesto funcionó particularmente bien para frenar el crecimiento de las células que expresan FOXC2 sin afectar a las células que no expresan FOXC2, y tenía otras propiedades que lo hacen potencialmente adecuado como fármaco de molécula pequeña. Los estudios de biología molecular de seguimiento revelaron que el compuesto bloquea la mitosis en las células cancerosas que expresan FOXC2 al unirse a una proteína estructural llamada vimentina, producida principalmente en los tipos de células mesenquimales. El compuesto, además de bloquear la mitosis, hizo que las células de cáncer de mama transformadas por EMT volvieran rápidamente a una apariencia epitelial de menor grado. Lairson y sus colegas nombraron al compuesto efector 1 de vimentina inhibidor de FOXC2 (FiVe1).
“Los medicamentos tradicionales contra la mitosis se dirigen a proteínas como los microtúbulos que son características básicas del aparato de división celular”, dijo Bollong. “Hemos demostrado por primera vez aquí que apuntar a una proteína de filamento intermedio como la vimentina también puede inducir una ‘catástrofe mitótica'”.
Otras pruebas de laboratorio mostraron que FiVe1 bloquea irreversiblemente la mitosis en varias otras líneas de células cancerosas transformadas por EMT, así como en células tumorales que se originan en músculos, grasas, cartílagos y otros tejidos mesenquimales.
La selectividad de FiVe1 para las células cancerosas mesenquimales que contienen vimentina significa que no tendría los mismos efectos secundarios que los medicamentos de quimioterapia tradicionales. La vimentina no se expresa a niveles significativos en las células del folículo piloso y las células epiteliales del revestimiento de la boca y el intestino dañadas por los medicamentos de quimioterapia estándar. “Un medicamento que bloquea la mitosis al atacar a la vimentina debería ser menos tóxico que los medicamentos quimioterapéuticos tradicionales que se dirigen a la división celular”, dijo Lairson.
Él y sus colegas prevén que los futuros fármacos basados en esta estrategia se utilicen contra los carcinomas como terapias complementarias para suprimir las células tumorales transformadas por EMT que son propensas a la metástasis. Contra los sarcomas, tumores que son completamente mesenquimales, los medicamentos anti-vimentina podrían ser terapias primarias.
Actualmente, los investigadores están trabajando para optimizar FiVe1 y algunos otros compuestos prometedores con modificaciones químicas. Con la ayuda de una nueva subvención de los Institutos Nacionales de la Salud, también están examinando bibliotecas de compuestos más grandes para encontrar otros compuestos farmacológicos potenciales que ataquen selectivamente los cánceres mesenquimatosos y transformados por EMT. El equipo planea comenzar las pruebas en modelos animales de cáncer una vez que tengan un compuesto optimizado.
Otros coautores del estudio, ” Una molécula pequeña que se une a la vimentina conduce a la interrupción mitótica en los cánceres mesenquimales “, fueron Mika Pietilä, Tapasree Roy Sarkar y Rama Soundararajan del Laboratorio Mani en MD Anderson; y Aaron D. Pearson, Insha Ahmad, Costas A. Lyssiotis y Peter G. Schultz de TSRI.
El estudio fue financiado por el Instituto Skaggs de Biología Química y el Instituto Nacional del Cáncer de los Institutos Nacionales de Salud (subvención R01CA200970).
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Acerca del Instituto de Investigación Scripps
El Instituto de Investigación Scripps (TSRI) es una de las organizaciones independientes sin fines de lucro más grandes del mundo que se enfoca en la investigación en ciencias biomédicas. TSRI es reconocida internacionalmente por sus contribuciones a la ciencia y la salud, incluido su papel en sentar las bases para nuevos tratamientos para el cáncer, la artritis reumatoide, la hemofilia y otras enfermedades. Una institución que evolucionó a partir de la Clínica Metabólica Scripps fundada por la filántropa Ellen Browning Scripps en 1924, el instituto ahora emplea a más de 2500 personas en sus campus en La Jolla, CA y Jupiter, FL, donde sus renombrados científicos, incluidos dos premios Nobel y 20 miembros de las Academias Nacionales de Ciencias, Ingeniería o Medicina: trabajan para sus próximos descubrimientos. El programa de posgrado del instituto, que otorga títulos de doctorado en biología y química, se encuentra entre los diez mejores de su tipo en la nación. En octubre de 2016, TSRI anunció una afiliación estratégica con el Instituto de Investigación Biomédica de California (Calibr), lo que representa un compromiso renovado con el descubrimiento y desarrollo de nuevos medicamentos para abordar las necesidades médicas no satisfechas. Para más información, ver www.scripps.edu .
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