Aunque KRAS es uno de los principales oncogenes asociados con cánceres agresivos, los medicamentos diseñados para bloquear la función de KRAS no han podido detener la progresión del cáncer en un entorno clínico. Hasta ahora, KRAS se ha mantenido infamemente “no drogable”.
En un nuevo estudio, publicado este mes en Cancer Discovery , investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego informan que aproximadamente la mitad de los cánceres de pulmón y páncreas que se originan con una mutación KRAS se vuelven adictos al gen a medida que avanzan. Al comprender el mecanismo que hace que estos cánceres sigan dependiendo de KRAS para sobrevivir, pudieron identificar un fármaco capaz de atacarlo.
“Ciertos tumores usan KRAS mutante para aumentar su supervivencia al ayudarlos a absorber nutrientes y procesar toxinas, lo que hace que se vuelvan adictos a KRAS”, dijo David Cheresh, PhD, Profesor Distinguido de Patología de la Facultad de Medicina de UC San Diego y autor principal del estudio. papel. “Otros tumores que no usan KRAS de esta manera pueden prescindir de él, aunque sea necesario para iniciar el cáncer. Con base en un biomarcador que descubrimos, ahora sabemos qué tipos de cáncer serán adictos y cuáles no”.
Actualmente no existen tratamientos efectivos para el 95 por ciento de los cánceres de páncreas y hasta el 30 por ciento de los cánceres de pulmón de células no pequeñas con mutaciones KRAS. El equipo de investigadores descubrió que la unión de la proteína Galectina-3 al receptor de la superficie celular integrina αvb3 amplifica las ventajas impulsadas por el mutante KRAS, creando una vulnerabilidad única que podría abordarse con un fármaco existente.
Cheresh y su equipo descubrieron que un inhibidor de galectina-3 llamado GCS-100 podía matar las células adictas a KRAS in vitro y detener la progresión de los tumores adictos a KRAS en modelos de ratones. Es importante destacar que descubrieron que un tumor respondería al fármaco solo si era positivo para la integrina αvb3.
“Este puede ser uno de los primeros enfoques para atacar con éxito los cánceres mutantes KRAS. Anteriormente, no entendíamos por qué solo ciertos cánceres iniciados por KRAS permanecerían adictos a la mutación”, dijo Cheresh, director asociado de innovación y alianzas industriales en el Centro de Cáncer Moores de UC San Diego. “Ahora entendemos que la expresión de la integrina αvb3 crea la adicción a KRAS. Y son esos cánceres adictos los que creemos que serán más susceptibles de atacar esta vía usando inhibidores de galectina-3”.
Interrumpir los orígenes de esta vía puede ser más prometedor que intentar bloquear funciones individuales impulsadas por KRAS, escribieron los investigadores. Teniendo en cuenta que se descubrió que los cánceres adictos a KRAS son muy sensibles a los inhibidores de galectina-3 en modelos preclínicos, el siguiente paso sería probar clínicamente un inhibidor de galectina-3 actualmente disponible en pacientes cuyos tumores expresan tanto KRAS mutante como αvb3, un biomarcador complementario. que predice la respuesta.
“Las mutaciones de KRAS afectan a un gran número de pacientes con cáncer. Si un paciente tiene un cáncer mutante KRAS y el cáncer también es positivo para αvb3, entonces el paciente podría ser candidato para un tratamiento que se dirija a esta vía”, dijo Cheresh. “Nuestro trabajo sugiere un enfoque de medicina personalizada para identificar y explotar los tumores adictos a KRAS, lo que brinda una nueva oportunidad para detener la progresión de los tumores que actualmente no tienen opciones terapéuticas dirigidas viables”.
Los coautores incluyen: Maria F. Camargo, Hiromi I. Wettersten, Shumei Kato, Jay S. Desgrosellier, Tami von Schalscha, Kathryn C. Elliott, Erika Cosset, Jacqueline Lesperance, Sara M. Weis, UC San Diego; Laetitia Seguin, UC San Diego y Universidad de Niza Sophia Antipolis.
Esta investigación fue financiada, en parte, por el Instituto Nacional del Cáncer (R01CA45726), el Instituto de Medicina Regenerativa de California (RB5-06978), la Beca de Investigación Traslacional de la Fundación V para la Investigación del Cáncer y la Fondation ARC pour la Recherche sur le Cancer.
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La mayoría de los artículos sobre Microbiio han sido escritos por Martin Passen.La nutrición es tanto su interés profesional como su pasión personal.Martin Passen trabaja como educador en nutrición, tiene una maestría en educación nutricional y está cerca de completar una maestría en nutrición clínica y dietética.
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