Los investigadores del Instituto Nacional del Ojo (NEI) que analizan los cambios epigenómicos en los fotorreceptores de ratones sensibles a la luz tienen una imagen más clara de cómo las enfermedades oculares relacionadas con la edad pueden estar relacionadas con los cambios relacionados con la edad en la regulación de la expresión génica. Los hallazgos, publicados en línea el 21 de abril en Cell Reports, sugieren que el epigenoma podría ser una estrategia terapéutica para prevenir las principales causas de pérdida de la visión, como la degeneración macular relacionada con la edad (AMD). NEI es parte de los Institutos Nacionales de Salud.
“Nuestro estudio aclara los cambios moleculares y las vías biológicas relacionadas con el envejecimiento de los fotorreceptores de varilla, las células sensibles a la luz de la retina. Las investigaciones futuras ahora pueden avanzar para estudiar cómo podemos prevenir o retrasar la pérdida de la visión en el envejecimiento y, con suerte, reducir el riesgo de neurodegeneración asociada”, dijo el investigador principal del estudio, Anand Swaroop, Ph.D., investigador principal y jefe de NEI Neurobiology, Laboratorio de Neurodegeneración y Reparación.
Cada organismo nace con un genoma, una biblioteca de genes que controlan todas las funciones celulares y tisulares del cuerpo. La expresión de esos genes, cuando la información almacenada en el ADN se convierte en instrucciones para fabricar proteínas u otras moléculas, es modulada y mantenida por el epigenoma del organismo. El epigenoma etiqueta el código de ADN para modificar la expresión génica de formas que pueden ser favorables o desfavorables para la supervivencia.
Resulta que esa interacción entre el genoma y el epigenoma evoluciona a medida que el organismo envejece. Por lo tanto, los científicos estudian las modificaciones del ADN epigenómico en busca de pistas sobre por qué ciertas enfermedades se desarrollan con la edad avanzada.
Para explorar cómo tales modificaciones del ADN podrían influir en la función visual a medida que envejecemos, el equipo de Swaroop realizó la secuenciación del genoma completo de los cambios de metilación del ADN en los fotorreceptores de la barra del ratón en cuatro etapas separadas durante la vida del animal. La metilación del ADN es un mecanismo epigenético esencial para el desarrollo y la diferenciación celular normal, y también está asociada con el envejecimiento y la formación de cánceres. Cuando está presente, la metilación del ADN generalmente reprime la expresión génica.
La secuenciación se realizó a las edades de tres meses (jóvenes), 12 meses (mediana edad) y 18 y 24 meses (mayores). La vida media de un ratón es de unos dos años.
Los fotorreceptores de varilla son el tipo de célula predominante en la retina, el tejido sensible a la luz en la parte posterior del ojo. Los fotorreceptores de bastón permiten la visión con luz tenue y son fundamentales para la supervivencia de los fotorreceptores de cono que permiten la visión diurna y en color. La disfunción de los bastones es común en los adultos mayores y puede ser una señal de advertencia temprana de AMD y otras enfermedades degenerativas de la retina.
Los investigadores identificaron 2054 regiones metiladas diferencialmente en los cuatro grupos de edad de ratones, es decir, regiones genómicas con diferencias en la metilación del ADN.
“Sabemos que los cambios en la metilación del ADN están fuertemente asociados con la edad biológica, pero antes de este estudio teníamos una comprensión limitada de cómo estas alteraciones se correlacionaban con la función celular”, dijo Swaroop. Este es el primer estudio que analiza los cambios en la metilación del ADN a medida que los animales envejecen. Muy pocos estudios han analizado los cambios en la metilación del ADN en personas con AMD, una de las principales causas de pérdida de visión en personas de 50 años o más, que puede progresar incluso cuando la pérdida de visión es indetectable.
Luego, los investigadores analizaron las regiones metiladas diferencialmente con datos de secuenciación de ARN para observar más de cerca cómo los genes de ratón transcribían proteínas de manera diferente en la retina a medida que los animales envejecían.
Esos análisis descubrieron distintos cambios en la forma en que los genes producían proteínas relevantes para el metabolismo energético, la función de las mitocondrias y la longevidad de los fotorreceptores de varilla, lo que indica su contribución a la susceptibilidad a enfermedades relacionadas con la edad.
Los fotorreceptores de varilla requieren grandes cantidades de energía para mantener la visión y, por lo tanto, son vulnerables al estrés metabólico que acompaña al envejecimiento. Se cree que la privación de energía de los fotorreceptores es un factor clave de la neurodegeneración de la retina.
“Las neuronas, específicamente los fotorreceptores, prefieren la glucosa como fuente de energía, pero en el envejecimiento también observamos sorprendentemente la utilización de ácidos grasos. Estos estudios sugieren cómo los cambios en las funciones de los bastones que envejecen pueden hacerlos vulnerables a las variaciones de susceptibilidad genética y los factores ambientales, que en conjunto causan enfermedades comunes asociadas con el envejecimiento que causan ceguera”, dijo Swaroop.
“Nuestro trabajo proporciona conexiones fundamentales entre el envejecimiento, el epigenoma, la disfunción de las mitocondrias de las células y enfermedades como la AMD. Los hallazgos tienen amplias implicaciones sobre cómo entendemos la neurodegeneración asociada con la edad, no solo en el ojo, sino en otras partes del cuerpo”, dijo.
“Estudios futuros evaluarán si la metilación del ADN contribuye a las alteraciones en la expresión de los genes metabólicos y, por lo tanto, introducirán la edición epigenómica como una posibilidad terapéutica para la enfermedad de la retina relacionada con la edad”, dijo la primera autora del estudio, Ximena Corso-Díaz, Ph.D., becario postdoctoral en el Laboratorio de Neurobiología, Neurodegeneración y Reparación.
El estudio fue apoyado por las subvenciones del Programa de Investigación Intramural NEI ZIAEY000450 y ZIAEY000456.
Este comunicado de prensa describe un hallazgo de investigación básica. La investigación básica aumenta nuestra comprensión del comportamiento humano y la biología, lo cual es fundamental para avanzar en nuevas y mejores formas de prevenir, diagnosticar y tratar enfermedades. La ciencia es un proceso impredecible e incremental: cada avance de la investigación se basa en descubrimientos anteriores, a menudo de formas inesperadas. La mayoría de los avances clínicos no serían posibles sin el conocimiento de la investigación básica fundamental.
NEI lidera la investigación del gobierno federal sobre el sistema visual y las enfermedades oculares. NEI apoya programas de ciencias básicas y clínicas para desarrollar tratamientos para salvar la vista y abordar las necesidades especiales de las personas con pérdida de la visión. Para obtener más información, visite https://www.nei.nih.gov .
Acerca de los Institutos Nacionales de Salud (NIH): NIH, la agencia de investigación médica del país, incluye 27 Institutos y Centros y es un componente del Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU. NIH es la agencia federal principal que realiza y apoya la investigación médica básica, clínica y traslacional, y está investigando las causas, los tratamientos y las curas para enfermedades comunes y raras. Para obtener más información sobre los NIH y sus programas, visite www.nih.gov .
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Dr. Martin Passen, a dedicated nutrition educator with a master’s in nutrition education and nearing completion of a clinical nutrition and dietetics master’s. Passionate about sharing valuable information effectively.