Los investigadores buscan un biomarcador para evaluar el tratamiento de la atrofia muscular espinal

Un nuevo estudio en el Journal of Neuromuscular Diseases subraya la importancia de confirmar la validez de los biomarcadores potenciales en un modelo animal grande

Amsterdam, NL – La atrofia muscular espinal (SMA) es la principal causa genética de muerte en bebés y afecta a 1 de cada 11 000 nacidos vivos. A medida que nuevas terapias prometedoras, como las que se dirigen directamente a la neurona motora sobreviviente (SMN, por sus siglas en inglés), ingresan a ensayos clínicos para bebés, niños y adultos con AME, los investigadores están buscando biomarcadores en la sangre que puedan monitorear su efectividad. Los investigadores ahora informan en el Journal of Neuromuscular Diseases que los niveles de SMN en la sangre no rastrean los niveles de SMN en las neuronas motoras y, por lo tanto, no son un biomarcador informativo para las terapias de modulación de SMN que se administran por vía intratecal. Más allá de proporcionar información importante para la planificación de ensayos de AME en el futuro, sus resultados también destacan la importancia de validar cuidadosamente biomarcadores específicos en una situación de ensayo preclínico.

“Este estudio destaca la importancia de confirmar la validez de los biomarcadores potenciales en un modelo animal grande relevante y será útil en el diseño de ensayos clínicos futuros”, comentó el investigador principal Stephen J. Kolb, MD, PhD, Profesor Asociado, Departamento de Neurología y Química Biológica y Farmacología, Centro Médico Wexner de la Universidad Estatal de Ohio, Columbus, OH.

Investigadores del Centro Médico Wexner de la Universidad Estatal de Ohio exploraron los niveles de ARNm de SMN en sangre como un biomarcador farmacodinámico potencial de una terapia de modulación de SMN. El estudio aprovechó un importante modelo animal grande de SMA, el lechón SMA desarrollado por el grupo de investigación. El lechón modela bien la anatomía y el desarrollo del sistema nervioso de los bebés humanos y proporciona una plataforma práctica para realizar estos estudios clínicamente relevantes.

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El cerdo modelo de SMA se creó utilizando un enfoque de terapia génica al reducir los niveles de SMN de cerdo, seguido de un tratamiento con SMN humano en los puntos de tiempo temprano y tardío. Este tratamiento pudo detener la degeneración y se esperaba que el control de los niveles de SMN en la sangre permitiera a los médicos seguir el progreso de esta terapia y aplicar este marcador a otras posibles terapias.

Los investigadores midieron longitudinalmente los niveles en sangre de ARNm de SMN de cerdo y de ARNm de SMN humano en un modelo porcino de AME. Sin embargo, determinaron que los niveles sanguíneos de SMN no se alteran cuando los niveles de SMN se alteran en las neuronas motoras utilizando un enfoque de terapia génica administrado directamente en el líquido cefalorraquídeo para atacar el sistema nervioso central. “Descubrimos que no hubo diferencias significativas en los niveles sanguíneos de SMN de cerdo después de la eliminación y no hubo evidencia de SMN humano después del tratamiento. Curiosamente, también encontramos que la expresión endógena de SMN de cerdo en la sangre aumenta en el primer mes de vida. Hay un significado potencial para esta observación si ocurre un aumento similar en los bebés humanos en este período de tiempo, porque es en los primeros tres meses de vida que los bebés con AME tipo 1 generalmente presentan clínicamente debilidad progresiva,

En los últimos cinco años, los resultados prometedores en modelos preclínicos de AME han dado lugar a una oleada de ensayos clínicos que utilizan moléculas pequeñas, terapias basadas en oligonucleótidos y terapias génicas mediadas por virus. En diciembre de 2016, Nusinersen (Ionis/Biogen) se convirtió en el primer fármaco aprobado por la FDA de EE. UU. para el tratamiento de la AME. Otro candidato, AVXS-101 (AveXis), es un enfoque de terapia génica para aumentar los niveles de SMN, que se encuentra en ensayos clínicos de Fase I.

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“Aunque este biomarcador no fue útil para monitorear este enfoque terapéutico en particular”, señaló la autora principal Chitra Iyer, PhD, “es un momento emocionante para estar en el campo de la investigación de AME, ya que podemos ver cómo nuestra investigación se traslada desde el banco hasta la cabecera. . En el futuro, el estudio de los cambios en el desarrollo del feto de cerdo proporcionará un conocimiento valioso sobre la regulación del SMN en este período crítico”.

La AME se debe a un defecto en un gen ( SMN1 ) y la retención de otro gen ( SMN2 ), lo que da como resultado niveles bajos de la proteína SMN que conduce a una debilidad progresiva y muerte.

NOTAS PARA LOS EDITORES
“Niveles sanguíneos de SMN en un modelo porcino de atrofia muscular espinal”, por Chitra Iyer, Xueqian Wang, Samantha R. Renusch, Sandra I. Duque, Allison M. Wehr, Xiaokui-Molly Mo, Vicki L. McGovern, W David Arnold, Arthur HM Burghes y Stephen J. Kolb (DOI 10.3233/JND-170209), publicado en Journal of Neuromuscular Diseases , Volumen 4, Número 1 por IOS Press.Comuníquese con Diana Murray, IOS Press, +1 718-640-5678, [email protected] para obtener información adicional. Los periodistas que deseen entrevistar a los autores deben comunicarse con Eileen Scahill, Gerente sénior, Relaciones con los medios, The Ohio State Wexner Medical Center, al +1 614-293-3737 o [email protected]

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