Los inhibidores de COX-2 pueden revertir la inmunosupresión mediada por IDO1 en algunos tipos de cáncer

El estudio proporciona una justificación para agregar inhibidores de la COX-2 para mejorar la respuesta de la inmunoterapia anti-PD1

FILADELFIA: en estudios preclínicos, los tumores que expresaban de manera constitutiva la proteína indoleamina 2,3-dioxigenasa (IDO1) respondieron al inhibidor de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) celecoxib (Celebrex) y mejoraron la infiltración de ciertos subconjuntos de células T, lo que hizo es más probable que respondan a las terapias anti-PD1, según los  datos  publicados en  Cancer Immunology Research , una revista de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer.

“Un desafío clave en la inmunoterapia contra el cáncer es comprender por qué algunos pacientes responden a la inmunoterapia pero muchos otros no”, dijo Benoit J. Van den Eynde, MD, PhD, profesor del Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer en el Instituto de Duve y la Université catholique de Lovaina en Bruselas, Bélgica. “Si entendemos por qué, podemos seleccionar y tratar solo a aquellos pacientes que se beneficiarán del tratamiento, pero lo más importante, podemos diseñar estrategias para hacer que la inmunoterapia funcione en aquellos que actualmente no responden”.

Muchos tumores usan IDO1 como escudo para protegerse del ataque inmunológico, explicó Van den Eynde. Algunos de ellos comienzan a construir y levantar sus escudos cuando son atacados por células T, lo que se denomina resistencia adaptativa. En tales tumores, la expresión de IDO1 se asocia con inflamación e infiltración de células T.

Sin embargo, algunos tumores producen IDO1 de manera constitutiva (continua) y tienen sus escudos listos y levantados ante cualquier ataque inmunológico. Dichos tumores están completamente protegidos y pueden prevenir el ataque de las células T al inhabilitar las células T de inmediato. “Esto es lo que llamamos resistencia intrínseca y puede explicar por qué algunos tumores son ‘fríos’, es decir, no están infiltrados por células T”, dijo Van den Eynde.

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“Queríamos comprender los mecanismos moleculares que hacen que algunos tumores expresen IDO1 de manera constitutiva”, agregó.

Usando dos líneas celulares de melanoma humano, Van den Eynde y sus colegas demostraron por primera vez que la COX-2 y su producto, la prostaglandina E2 (PGE2), provocaban la expresión constitutiva de IDO1 al utilizar las vías de señalización celular MAPK, PKC y PI3K. Estos resultados también se mantuvieron en otras líneas celulares tumorales humanas, incluidas las líneas celulares de cáncer de pulmón, ovario y cabeza y cuello. “Estos datos brindan evidencia de que la COX-2 impulsa la inmunosupresión inducida por tumores a través de la expresión constitutiva de IDO1”, señaló Van den Eynde.

A continuación, demostraron que los ratones inmunodeficientes reconstituidos con linfocitos humanos y portadores de xenoinjertos de tumor de ovario humano con expresión constitutiva de IDO1 respondieron a celecoxib y al inhibidor de IDO1, epacadostat. “Los resultados que observamos con los inhibidores de la COX-2 y los inhibidores de IDO1 fueron idénticos, lo que fue una sorpresa”, dijo Van den Eynde. “Siempre es muy útil tener dos compuestos que actúen en la misma vía con dos modos de acción diferentes: en caso de que los tumores comiencen a resistirse a un compuesto, es posible que aún sean sensibles al otro”.

Al extraer los datos transcriptómicos de 1041 líneas de células tumorales humanas diferentes del Instituto Broad, los investigadores encontraron una correlación entre la expresión de IDO1 y la activación del eje COX-2/PGE2 en varios tipos de cáncer, incluidos los de estómago, páncreas, hígado y pulmón. y sarcoma.

“Nuestros estudios brindan una justificación clara para probar, en las clínicas, combinaciones de inmunoterapia anti-PD1 e inhibidores de la COX-2”, dijo Van den Eynde. “Esto debería ser sencillo dado que tanto los inhibidores anti-PD1 como los inhibidores de la COX-2 ya están aprobados para uso clínico en diferentes contextos”. El análisis inicial realizado por el equipo indicó que alrededor del 10 al 50 por ciento de los tumores humanos expresan IDO1 de manera constitutiva, según el tipo de tumor.

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Este estudio fue financiado por el Ludwig Institute for Cancer Research, Walloon Excellence in Life Sciences and Biotechnology (WELBIO, Bélgica), FNRS-Télévie (Bélgica), Foundation Against Cancer (Bélgica), de Duve Institute y Université catholique de Louvain. Van den Eynde tiene participación accionaria en iTeos Therapeutics, una empresa de biotecnología que desarrolla inhibidores de IDO1.

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