Los científicos resuelven un misterio en los orgánulos celulares de “gotas”

LA JOLLA, CA – Los científicos del Instituto de Investigación Scripps (TSRI) han resuelto un misterio celular que puede tener implicaciones importantes para la biología fundamental y enfermedades como la ELA. Su nueva investigación sugiere que el ARN puede ser el ingrediente secreto que ayuda a las células a ensamblarse, organizar la arquitectura interna y, en última instancia, disolver compartimentos dinámicos similares a gotas.

Estas estructuras similares a gotas se conocen comúnmente como orgánulos sin membrana, y son clave para la forma en que las células compartimentan su bioquímica y regulan procesos como la expresión génica y la respuesta al estrés.

Durante 200 años, los científicos han sabido de la existencia de orgánulos sin membrana en las células y se han preguntado cómo se regulan. Estudios recientes sugirieron que aumentar la fracción de ARN puede conducir a la formación de gotitas de proteína-ARN mediante un proceso llamado separación de fases líquido-líquido.

“Es básicamente el mismo tipo de fenómeno de inmiscibilidad que hace que el aceite forme gotas en el agua”, dijo el profesor asociado de TSRI Ashok Deniz, quien codirigió el estudio publicado recientemente en la revista  Angewandte Chemie  como un artículo muy importante (VIP). “Si bien varias fuerzas biomoleculares débiles dan como resultado colectivamente la formación de gotas de proteína-ARN, en este estudio nos enfocamos en un tipo particular: interacciones electrostáticas impulsadas por biomoléculas con carga opuesta. Un descubrimiento importante fue que un mayor aumento en la concentración de ARN puede disolver estas gotas, recuperando una fase líquida homogénea”.

La velocidad a la que se forman y disuelven estas gotas puede ser clave para la supervivencia celular. “Las gotas pueden formarse y disolverse según sea necesario, lo que permite que las células se adapten muy rápidamente al estrés celular”, dijo la investigadora asociada Priya Banerjee, quien codirigió el estudio y se desempeñó como coprimera autora con los estudiantes graduados Anthony N. Milin y Mahdi Muhammad Moosa de TSRI.

El nuevo estudio sugiere que la carga negativa de las moléculas de ARN es clave tanto para la creación como para la disolución de las gotas. “El ARN es como un agente doble”, dijo Banerjee.

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Cómo se forman y desaparecen las gotas

El ARN tiene una carga negativa global. Cuando inicialmente entra en contacto con proteínas con carga positiva, las moléculas con carga opuesta se atraen entre sí. Juntos, crean un ensamblaje molecular y forman gotas líquidas. Estas gotitas permiten que las células lleven a cabo funciones importantes.

Los investigadores también encontraron que las gotas se disolverán rápidamente cuando se aumenta el ARN en el sistema.

“Agregar más ARN a este sistema interrumpe el delicado equilibrio entre las cargas negativas y positivas, lo que lleva a la formación de ensamblajes cargados negativamente que ahora se repelen entre sí, disolviendo así la gota”, dijo el coautor del estudio Paulo L. Onuchic, un graduado. estudiante en el Laboratorio Deniz.

Este hallazgo único arroja luz sobre una vía regulatoria inesperada. La investigación también desafía la concepción anterior de que las fuerzas biomoleculares que crean las gotas deben invertirse para disolverlas. En lugar de revertir el proceso, ya sea mediante la eliminación del ARN o la modificación postraduccional de la proteína para destruir su carga positiva, los investigadores descubrieron que el sistema puede simplemente agregar más ARN para disolver una gota.

“El comportamiento similar a una ventana de la formación de gotitas en función de la concentración de ARN que se observa aquí muestra una ruta unidireccional que las células pueden aprovechar mediante procesos como la transcripción”, dijo Banerjee.

En experimentos posteriores, el equipo demostró que la síntesis de ARN por maquinaria celular forma y disuelve estas gotitas.

Creación de gotas “huecas”

El hecho de que el ARN pueda disolver las gotas dio a los investigadores una oportunidad única de controlar la adición de ARN y observar el proceso de disolución. “Para nuestra sorpresa, en lugar de un simple proceso de disolución de gotas, observamos que se formaban esferas huecas dentro de las gotas. Dando un paso atrás, se ve que al agregar más ARN, estamos creando gotitas de baja densidad dentro de gotitas de alta densidad”, dijo Deniz.

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Deniz comparó este fenómeno con un cubo de hielo que se derrite desde el interior. Curiosamente, estas gotitas internas, llamadas vacuolas, se asemejan a las complejas subestructuras internas que se observan típicamente en varios orgánulos celulares similares a gotitas.

“La clave para crear vacuolas es esta transición unidireccional de un líquido homogéneo inicial a dos fases líquidas inmiscibles y de regreso a una fase homogénea simplemente aumentando la fracción de ARN”, agregó Banerjee.

El equipo pasó a probar si estos hallazgos se aplicarían a una proteína clave que se encuentra en los gránulos de estrés, importantes orgánulos de “gotas” que protegen las células durante el estrés. Investigaron una proteína de unión a ARN llamada FUS, que se ha relacionado con la ELA.

“Con FUS, descubrimos que el ARN puede formar y disolver gotas de la misma manera que el sistema modelo más simple. Sorprendentemente, las gotas de FUS también exhibieron subestructuras internas complejas, lo que allana el camino para determinar el papel biológico de estas vacuolas”, dijo Milin.

Si bien esta investigación aún se encuentra en sus primeras etapas, los investigadores creen que las mutaciones en FUS pueden interferir en la dinámica normal de las gotas en algunos pacientes con ELA, lo que posiblemente impida que sus células se enfrenten adecuadamente al estrés celular.

El trabajo abre una serie de vías para futuras investigaciones en biología celular y enfermedades, incluidos los estudios cuantitativos de este tipo específico de transición de fase en otros sistemas biológicos, la comprensión de los determinantes moleculares en las proteínas y el ARN que controlan la dinámica de las gotitas, y más estudios de complejos patrón de gotas.

El estudio, ” La transición de fase reentrante impulsa la formación de subestructuras dinámicas en gotitas de ribonucleoproteína “, fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud, el Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales (subvenciones RO1 GM066833 y RO1 GM115634), una beca Donald y Delia Baxter y una beca postdoctoral de la American Heart Association.

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Acerca del Instituto de Investigación Scripps

El Instituto de Investigación Scripps (TSRI) es una de las organizaciones independientes sin fines de lucro más grandes del mundo que se enfoca en la investigación en ciencias biomédicas. TSRI es reconocida internacionalmente por sus contribuciones a la ciencia y la salud, incluido su papel en sentar las bases para nuevos tratamientos para el cáncer, la artritis reumatoide, la hemofilia y otras enfermedades. Una institución que evolucionó a partir de la Clínica Metabólica Scripps fundada por la filántropa Ellen Browning Scripps en 1924, el instituto ahora emplea a más de 2500 personas en sus campus en La Jolla, CA y Jupiter, FL, donde sus renombrados científicos, incluidos dos premios Nobel y 20 miembros de las Academias Nacionales de Ciencias, Ingeniería o Medicina: trabajan para sus próximos descubrimientos. El programa de posgrado del instituto, que otorga títulos de doctorado en biología y química, se encuentra entre los diez mejores de su tipo en la nación. En octubre de 2016, TSRI anunció una afiliación estratégica con el Instituto de Investigación Biomédica de California (Calibr), lo que representa un compromiso renovado con el descubrimiento y desarrollo de nuevos medicamentos para abordar las necesidades médicas no satisfechas. Para más información, ver www.scripps.edu .

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