Los hallazgos brindan un camino claro para descubrir nuevos medicamentos para controlar la adicción, el dolor y los trastornos neurológicos como la epilepsia y la espasticidad muscular.
Por Darrin S. Joy
A medida que el cuerpo realiza sus actividades diarias, las moléculas llamadas neurotransmisores controlan el nivel de actividad eléctrica dentro del cerebro. Al interactuar con los receptores de proteínas anidados en la membrana que forma el borde exterior de una neurona, los neurotransmisores abren y cierran portales que controlan el flujo de iones dentro y fuera de la célula.
El ácido gamma-aminobutírico, o GABA, domina como uno de los neurotransmisores inhibidores más importantes del cerebro. Su función principal es calmar la actividad cerebral, reduciendo la cantidad de señales que se activan en el cerebro en equilibrio con la actividad de otros neurotransmisores que aumentan la actividad cerebral. (Incluso se vende como suplemento nutricional para promover la calma y mejorar el sueño).
Cuando el GABA no puede inhibir la señalización cerebral, el desequilibrio en la actividad puede provocar una serie de problemas de salud, como ansiedad o trastornos del estado de ánimo, aumento del dolor, espasmos musculares y, en casos extremos, incluso epilepsia.
En un estudio publicado en Nature el 17 de junio, los científicos de la Facultad de Letras, Artes y Ciencias Dornsife de la USC y el Instituto Bridge del Centro Michelson de Biociencia Convergente de la USC descubrieron cómo interactúa el GABA con un receptor de proteína clave llamado GABAB.
El estudio, realizado en colaboración con investigadores de la Universidad de Stanford, el Centro Acelerador Lineal de Stanford y la Universidad de Montpellier en Francia, presenta una imagen clara de cómo GABA cambia la forma de la proteína GABAB y revela un sitio objetivo claro para nuevos medicamentos.
Vistas de ultra alta definición de un cambiaformas
Los investigadores utilizaron microscopía crioelectrónica, o crio-EM, para capturar instantáneas detalladas nunca antes vistas de la proteína del receptor GABAB retorciéndose y contorsionándose mientras interactúa con GABA.
La proteína del receptor GABAB se encuentra en la membrana celular de las neuronas y está compuesta por dos subunidades con formas similares: GB1, que reconoce a GABA, y GB2, que transmite la señal de GB1 al interior de la célula.
Las imágenes crio-EM proporcionan planos de cómo, a medida que GABA interactúa con GB1, un efecto dominó se mueve a través de toda la proteína hasta que se abre una cavidad en la parte de GB2 que mira hacia el interior de la célula. Una vez revelada, esta cavidad en GB2 puede interactuar y activar proteínas dentro de la célula que controlan la actividad de la neurona.
Las imágenes estructurales tridimensionales ofrecen la promesa de mejorar las terapias para los trastornos neurológicos, según Vadim Cherezov , profesor de química en la USC Dornsife y autor correspondiente del estudio. “Estos planos se pueden usar para diseñar nuevos fármacos terapéuticos que podrían afectar diferentes estados conformacionales y, por lo tanto, actuar con mayor precisión”.
Igualmente importante, si no más, las imágenes también revelan una ubicación crítica en la proteína del receptor GABAB, donde GB1 y GB2 se encuentran dentro de la membrana celular cuando se activa el receptor. Esta interfaz GB1-GB2, previamente desconocida, es un objetivo principal para un tipo de fármaco llamado PAM (abreviatura de modulador alostérico positivo).
Los PAM son prometedores para el desarrollo de nuevos fármacos terapéuticos porque no reemplazan la acción de moléculas naturales como el GABA, sino que ajustan el comportamiento del receptor, lo que genera menos efectos secundarios, dijo Cherezov.
“Hay muchas áreas terapéuticas en las que dirigirse a la proteína del receptor GABAB podría ser beneficioso; sin embargo, tales intervenciones directas pueden tener efectos secundarios significativos”, dijo. “Los desarrollos de PAM facilitados por nuestras imágenes de estructura podrían conducir a una nueva generación de medicamentos más seguros dirigidos a este receptor”.
Sobre el estudio
Los autores del estudio incluyen a Hamidreza Shaye, Andrii Ishchenko, Jordy Homing Lam, Gye Won Han y Vsevolod Katritch de USC Dornsife; Cornelius Gati de la Universidad de Stanford y SLAC; y Li Xue, Philippe Rondard y Jean-Philippe Pin de la Universidad de Montpellier.
El estudio fue financiado por la subvención R35 GM127086 de los Institutos Nacionales de Salud (Cherezov); el programa de Investigación y Desarrollo Dirigido por Laboratorio del Departamento de Energía en el Laboratorio Nacional de Aceleradores SLAC, bajo el contrato DE-AC02-76SF00515; y por el premio Fondation pour la Recherche Médicale DEQ20170336747 (Pin).
Dr. Martin Passen, a dedicated nutrition educator with a master’s in nutrition education and nearing completion of a clinical nutrition and dietetics master’s. Passionate about sharing valuable information effectively.