Los científicos encuentran una nueva forma de mapear las diferencias en el cerebro

Salk y el equipo de UC San Diego estudiaron cambios epigenéticos en el ADN de neuronas individuales, identificando nuevos tipos

Hay alrededor de 100 mil millones de neuronas en un cerebro humano adulto. Hace tiempo que sabemos que no todos tienen el mismo aspecto. También sabemos que no se comportan igual. Pero todavía estamos tratando de averiguar cuántos tipos diferentes de neuronas hay y qué hacen. Para poder hacer esto a escala, los científicos están recurriendo a métodos moleculares.

Ahora, un equipo del Instituto Salk de Estudios Biológicos y la Universidad de California en San Diego ha perfilado, por primera vez, modificaciones químicas en el ADN de neuronas individuales, brindando la información más detallada hasta el momento sobre lo que hace que una célula cerebral sea diferente de su Vecino.

Publicado en  Science , el estudio analizó el metiloma de una neurona, o patrón de ADN metilado. La metilación del ADN es la adición química de grupos metilo a las bases de una molécula de ADN, lo que altera la forma en que se expresan los genes sin cambiar su secuencia. Estos son cambios epigenéticos, y catalogarlos, en un total de aproximadamente 6000 células o 1 billón de bases de ADN, permitió al equipo clasificar las neuronas en subtipos y crear nuevos tipos de mapas cerebrales basados ​​en la expresión génica de una neurona. El estudio también identifica nuevos subtipos de neuronas.

Los coautores principales del artículo son Joseph Ecker, director del Laboratorio de Análisis Genómico de Salk e investigador del Instituto Médico Howard Hughes, Margarita Behrens, científica principal de Salk, y Eran Mukamel del Departamento de Ciencias Cognitivas de UC San Diego. Los primeros autores son Chongyuan Luo, investigador asociado de Salk, y Christopher Keown, estudiante graduado de ciencias cognitivas en UC San Diego.

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Los coautores creen que su artículo hace avances importantes tanto en biología molecular como en computación.

“Nuestra investigación muestra que podemos definir claramente los tipos neuronales en función de sus metilomas”, dijo Behrens. “Esto abre la posibilidad de comprender qué hace que dos neuronas, que se encuentran en la misma región del cerebro y, por lo demás, se ven similares, se comporten de manera diferente”.

Mukamel, profesor asistente de ciencia cognitiva y director del  Laboratorio de Dinámica y Datos Neurales Computacionales  en UC San Diego, dijo: “Nuestro estudio representa una forma completamente diferente de ver la diversidad de tipos de células cerebrales. La innovación del artículo es que pudimos preparar bibliotecas de ADN a partir de neuronas individuales y a escala. Es un poco como hacer un censo pero de expresión génica, encuestando miles de células”.

Los métodos unicelulares anteriores se han centrado en el análisis del ARN. Pero los niveles de ARN pueden cambiar con las condiciones, mientras que los metilomas generalmente son estables durante la edad adulta. Los metilomas, según la hipótesis de los investigadores, ofrecen una forma más precisa de identificar las neuronas.

El equipo estudió las neuronas tanto en un ratón como en un ser humano. Utilizaron un método de secuenciación de metiloma de una sola célula que habían desarrollado recientemente, aplicándolo a 3377 neuronas de la corteza frontal de un ratón adulto joven y a 2784 de la corteza frontal de un varón humano fallecido de 25 años. A diferencia de otras células del cuerpo, Las neuronas tienen dos tipos de metilación, por lo que el enfoque del equipo asignó ambos tipos.

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Descubrieron que las neuronas de la corteza frontal del ratón se agrupaban en 16 subtipos según los patrones de metilación, mientras que las neuronas de la corteza frontal humana eran más diversas y formaban 21 subtipos. Los patrones de metilación de las neuronas inhibitorias, las que proporcionan las señales de “parada” del cerebro, eran más parecidos entre los ratones y los humanos que los de las neuronas excitatorias (o “activadas”). Esto sugiere una mayor conservación evolutiva de las neuronas inhibitorias y podría ser una pista de su importancia. El estudio también define nuevos subtipos de neuronas humanas.

“Creemos que es bastante sorprendente”, dijo Ecker, “que podamos separar un cerebro en células individuales, secuenciar sus metilomas e identificar muchos tipos de células nuevas junto con sus elementos reguladores de genes, los interruptores genéticos que hacen que estas neuronas sean distintas de unas a otras”. otro.”

Los resultados del equipo se suman al “atlas del cerebro de una manera objetiva y basada en datos”, dijo Mukamel, quien también es afiliado del Instituto Kavli para el Cerebro y la Mente en UC San Diego, así como del programa de neurociencias de la universidad. Y eso podría conducir a una mejor comprensión no solo de las diferencias entre los cerebros de los humanos y otros animales, sino también a una mejor comprensión del desarrollo y la disfunción del cerebro.

La investigación actual sigue a un  artículo anterior  publicado en Science, dirigido por Behrens y Ecker con Mukamel como uno de los primeros autores, sobre cambios epigenéticos en el cerebro en desarrollo.

Los próximos pasos para el trabajo incluyen estudiar más ratones y más humanos, así como comparar los metilomas en las células cerebrales de individuos sanos con aquellos que padecen enfermedades cerebrales. Los coautores explican que su enfoque les permite ver diferencias en las neuronas que antes eran invisibles.

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“Si hay un defecto en solo el uno por ciento de las células, deberíamos poder verlo con este método”, dijo Ecker, “hasta ahora, no habríamos tenido ninguna posibilidad de detectar algo en ese pequeño porcentaje de células”.

Otros investigadores del estudio actual fueron Jingtian Zhou, Yupeng He, Rosa Castanon, Jacinta Lucero, Joseph Nery, Justin Sandoval, Brian Bui y Terrence Sejnowski del Instituto Salk; Junhao Li de UC San Diego; y Laurie Kurihara y Timothy Harkins de Swift Biosciences Inc.

El trabajo y los investigadores involucrados recibieron el apoyo de subvenciones de NIH BRAIN Initiative (5U01MH105985 y 1R21MH112161), el Instituto Médico Howard Hughes y los Institutos Nacionales de Salud (2T32MH020002).

Más información en Science (“Los metilomas de una sola célula identifican subtipos neuronales y elementos reguladores en la corteza de los mamíferos”, DOI: 10.1126/science.aan3351) y en el sitio web del proyecto,  http://brainome.org .

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