Los científicos encuentran un papel para el gen del Parkinson en el cerebro

Un estudio en ratones financiado por los NIH sugiere que el gen LRRK es necesario para la salud de las neuronas dopaminérgicas.

Un nuevo estudio publicado en la revista Neuron arroja luz sobre la función normal de LRRK2, la causa genética más común de la enfermedad de Parkinson de aparición tardía. El estudio fue apoyado por el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (NINDS), parte de los Institutos Nacionales de Salud.

Durante más de 10 años, los científicos han sabido que las mutaciones en el gen LRRK2 pueden conducir a la enfermedad de Parkinson, pero tanto su papel en la enfermedad como su función normal en el cerebro siguen sin estar claros. En un estudio en ratones, los investigadores han encontrado ahora que LRRK es necesario para la supervivencia de las neuronas que contienen dopamina en el cerebro, las células más afectadas por el Parkinson. Es importante destacar que este hallazgo podría alterar el diseño de tratamientos contra la enfermedad.

“Desde su descubrimiento, los investigadores han estado tratando de definir la función de LRRK2 y cómo las mutaciones pueden conducir a la enfermedad de Parkinson”, dijo Beth-Anne Sieber, Ph.D., directora del programa en NINDS. “Los hallazgos de este artículo enfatizan la importancia de comprender el papel normal de los genes asociados con los trastornos neurodegenerativos”.

LRRK2 se encuentra junto con una proteína estrechamente relacionada, LRRK1, en el cerebro. Una mutación en LRRK2 sola puede eventualmente producir síntomas de la enfermedad de Parkinson y patología cerebral en humanos a medida que envejecen. En ratones, sin embargo, la pérdida o mutación de LRRK2 no conduce a la muerte de las neuronas productoras de dopamina, posiblemente porque LRRK1 juega un papel complementario o compensatorio durante la vida relativamente corta de dos años del ratón.

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“Las mutaciones relacionadas con el Parkinson, como LRRK2, tienen efectos sutiles que no producen síntomas hasta una edad avanzada. Comprender la función normal de este tipo de genes nos ayudará a descubrir qué salió mal para causar la enfermedad”, dijo Jie Shen, Ph.D., directora del Centro de Excelencia para la Enfermedad de Parkinson Morris K. Udall del NINDS en Brigham and Women’s. Hospital y autor principal de este estudio.

Para comprender mejor las funciones de estas proteínas relacionadas en la función cerebral utilizando modelos animales, Shen y sus colegas crearon ratones que carecían tanto de LRRK1 como de LRRK2. Observaron una pérdida de neuronas que contienen dopamina en áreas del cerebro consistentes con la EP que comienza alrededor de los 15 meses de edad. Cuando los investigadores observaron más de cerca las células cerebrales afectadas, vieron la acumulación de una proteína llamada α-sinucleína, un sello distintivo del Parkinson, y defectos en las vías que eliminan la “basura” celular. Al mismo tiempo, más neuronas que contenían dopamina también comenzaron a mostrar signos de apoptosis, el mecanismo de “autodestrucción” de las células.

“Nuestros hallazgos muestran que LRRK es fundamental para la supervivencia de las poblaciones de neuronas afectadas por la enfermedad de Parkinson”, dijo el Dr. Shen.

Si bien la eliminación de LRRK1 y LRRK2 no afectó el tamaño general del cerebro o las células en áreas del cerebro como la corteza cerebral y el cerebelo, los ratones mostraron otros efectos significativos, como una disminución en el peso corporal y una esperanza de vida de solo 15 a 16 años. meses. Por lo tanto, los científicos no pudieron estudiar otros efectos relacionados con el Parkinson, como cambios en el comportamiento y el movimiento, ni pudieron realizar un análisis a largo plazo de cómo la ausencia de LRRK afecta al cerebro.

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Curiosamente, se cree que la mutación más común relacionada con la enfermedad en LRRK2 hace que la proteína sea más activa. Como resultado, la mayoría de los esfuerzos para desarrollar un tratamiento contra esa mutación se han centrado en inhibir la actividad de LRRK2.

“El hecho de que la ausencia de LRRK conduzca a la muerte de las neuronas que contienen dopamina sugiere que el uso de medicamentos inhibidores como tratamiento para la enfermedad de Parkinson podría no ser el mejor enfoque”, dijo el Dr. Shen.

La Dra. Shen y sus colegas ahora están desarrollando ratones a los que se les ha eliminado LRRK1 y 2 solo en las neuronas del cerebro que contienen dopamina. Esta eliminación específica permitirá a los investigadores estudiar los cambios de comportamiento a largo plazo y evitar las otras consecuencias que conducen a una vida útil más corta.

Este estudio fue apoyado por el NINDS (NS071251, NS094733).

El  NINDS  es el principal financiador de la nación para la investigación del cerebro y el sistema nervioso. La misión de NINDS es buscar el conocimiento fundamental sobre el cerebro y el sistema nervioso y utilizar ese conocimiento para reducir la carga de la enfermedad neurológica.

Acerca de los Institutos Nacionales de Salud (NIH):  NIH, la agencia de investigación médica del país, incluye 27 Institutos y Centros y es un componente del Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU. NIH es la agencia federal principal que realiza y apoya la investigación médica básica, clínica y traslacional, y está investigando las causas, los tratamientos y las curas para enfermedades comunes y raras. Para obtener más información sobre los NIH y sus programas, visite  www.nih.gov .

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