Los cánceres de pulmón mortales son impulsados ​​por múltiples cambios genéticos

Un nuevo estudio dirigido por la Universidad de California en San Francisco desafía el dogma en oncología de que la mayoría de los cánceres son causados ​​por una mutación “conductora” dominante que se puede tratar de forma aislada con un solo fármaco dirigido. En cambio, la nueva investigación encuentra que una de las formas de cáncer de pulmón más mortales del mundo es impulsada por cambios en múltiples genes diferentes, que parecen trabajar juntos para impulsar la progresión del cáncer y permitir que los tumores evadan la terapia dirigida.

Estos hallazgos, publicados en línea el 6 de noviembre de 2017 en  Nature Genetics  , sugieren fuertemente que se necesitan nuevas terapias combinadas de primera línea que puedan tratar la gama completa de mutaciones que contribuyen al cáncer de un paciente y prevenir que surja la resistencia a los medicamentos.

“Actualmente tratamos a los pacientes como si diferentes mutaciones de oncogenes fueran mutuamente excluyentes. Si tiene una  mutación de EGFR  , lo tratamos con una clase de

medicamentos, y si tiene una mutación KRAS, elegimos una clase diferente de medicamentos. Ahora vemos que tales mutaciones coexisten con regularidad, por lo que debemos adaptar nuestro enfoque de tratamiento”, dijo Trever Bivona, MD, PhD, oncólogo del Centro Médico de la UCSF, profesor asociado de hematología y oncología, y miembro de Helen Diller Family Comprehensive Cancer Centro de la UCSF.

El cáncer de pulmón es, con mucho, la principal causa de muerte por cáncer en todo el mundo. Los esfuerzos para identificar las mutaciones genéticas que provocan la enfermedad han llevado a tratamientos específicos que mejoran la esperanza de vida de muchos pacientes, pero estos medicamentos producen una remisión temporal en el mejor de los casos: tarde o temprano, los cánceres inevitablemente desarrollan resistencia a los medicamentos y regresan, más letales que nunca.

El nuevo estudio dirigido por la UCSF, que analizó el ADN tumoral de más de 2000 pacientes en colaboración con Guardant Health, con sede en Redwood City, es el primero en perfilar de manera extensa el panorama genético del cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSC) en etapa avanzada, el forma más común de la enfermedad.

“El campo se ha centrado tanto en el tratamiento de la mutación ‘conductora’ que controla el crecimiento de un tumor que muchos asumieron que la resistencia a los medicamentos tenía que evolucionar a partir de nuevas mutaciones en ese mismo oncogén. Ahora vemos que hay muchas rutas genéticas diferentes que un tumor puede tomar para desarrollar resistencia al tratamiento”, dijo Bivona, quien también es codirectora de un nuevo Centro de Sensibilidad y Resistencia a los Medicamentos contra el Cáncer de UCSF-Stanford financiado por el Instituto Nacional del Cáncer. “Esto también podría explicar por qué muchos tumores ya son resistentes a los medicamentos cuando se aplica el tratamiento por primera vez”.

Distintas Mutaciones Predicen La Progresión Del Tumor Y La Respuesta A Los Fármacos

La visión de un solo conductor del cáncer de pulmón ha sido respaldada por influyentes estudios genómicos, como The Cancer Genome Atlas (TCGA). Sin embargo, hasta ahora estos estudios se han centrado en las alteraciones genómicas en los tumores tempranos en etapa 1, que generalmente se pueden tratar con cirugía y quimioterapia, en lugar de los tumores en etapa avanzada más mortales que desafían a los oncólogos clínicos.

“Hasta hace poco, nuestro campo se ha basado en datos genómicos de cánceres en etapa temprana, pero la mayoría de los pacientes que estamos tratando tienen enfermedad en etapa 4”, dijo Bivona. “Este estudio es la primera mirada en profundidad a la genómica compleja del cáncer de pulmón NSC avanzado, donde resulta que el panorama genético es muy diferente”.

Para comenzar a trazar el panorama genético del cáncer de pulmón en etapa 4, el equipo de Bivona colaboró ​​​​con Guardant Health, cuya plataforma de ADN libre de células Guardant360® validada clínicamente analiza finamente las muestras de sangre de los pacientes para detectar mutaciones en 73 genes que contribuyen al cáncer. Los investigadores analizaron los datos de la llamada “biopsia líquida” de 1122 pacientes en la base de datos de Guardant Health cuyos tumores contenían un gen  EGFR mutado  , considerado el impulsor genético dominante de aproximadamente el 15 por ciento de los casos de cáncer de pulmón NSC, así como de 944 pacientes cuyos tumores no tenía esta mutación.

Este análisis reveló que el 92,9 por ciento de los tumores de pacientes con cáncer de pulmón en etapa avanzada albergaban múltiples cambios en los genes relacionados con el cáncer además de la   mutación del controlador EGFR . En promedio, los tumores contenían entre dos y tres genes alterados además del  EGFR , pero algunos contenían hasta 13.

Estos incluyeron alteraciones en el gen del cáncer  TP53  en más del 50 por ciento de los tumores, mientras que los cambios en las vías clásicas del cáncer, como los receptores de tirosina quinasas, RAS-MAP quinasa, PI3 quinasa, Wnt/beta-catenina, así como genes involucrados en la división celular , las modificaciones epigenéticas, la reparación del ADN y las vías de señalización celular ocurrieron cada una entre el 10 y el 25 por ciento de los tumores.

Usando los datos de la biopsia líquida de Guardant Health, los investigadores identificaron cuáles de estas mutaciones adicionales eran más comunes en  los tumores con mutaciones en EGFR que en los tumores sin mutaciones en EGFR , lo que sugiere que estas mutaciones pueden funcionar junto con  las mutaciones en EGFR  para instigar o impulsar la progresión de este subtipo de la enfermedad.

Los investigadores también pudieron identificar qué mutaciones surgieron específicamente en pacientes que desarrollaron resistencia a los  medicamentos dirigidos  a EGFR , lo que sugiere que estas mutaciones, en lugar de alteraciones en EGFR en  sí, podrían ser responsables de la aparición de resistencia. El análisis de un subconjunto más pequeño de pacientes para quienes se recolectó ADN tumoral en múltiples etapas de tratamiento, y para quienes se conocía el historial de tratamiento clínico, confirmó estos hallazgos, mostrando cómo los tumores se vuelven más complejos genéticamente y acumulan más mutaciones adicionales a medida que están expuestos a rondas múltiples de medicamentos dirigidos.

“La implicación de este trabajo es que un fármaco dirigido a la  mutación EGFR  puede eliminar las células que portan esa mutación sola, pero dejan atrás, e incluso pueden mejorar, las células con otras mutaciones adicionales. En ese caso, todo lo que hemos hecho es remodelar el paisaje del tumor, tal vez causando una remisión temporal, pero dándonos un problema más difícil de resolver cuando el cáncer regrese”, dijo Bivona.

“Muchos otros estudios genómicos a gran escala no incluyen nada sobre el historial de tratamiento del paciente, pero la disponibilidad de esta información con los datos de biopsia líquida de Guardant Health fue una razón clave por la que nuestro análisis es tan poderoso”, agregó Collin Blakely, MD, PhD, un Oncólogo médico del Centro Médico de la UCSF y profesor asistente de medicina en la UCSF que colaboró ​​con el equipo de Bivona y fue coautor principal del nuevo estudio.

Las Biopsias Líquidas Podrían Permitir A Los Investigadores Rastrear Y Tratar Mutaciones

El descubrimiento de múltiples alteraciones genéticas en los cánceres de pulmón NSC sugiere una necesidad urgente de que los oncólogos desarrollen nuevas terapias combinadas de primera línea capaces de dirigirse a múltiples vías genéticas en los tumores de los pacientes, en lugar de esperar a que se desarrolle resistencia antes de probar un segundo fármaco, afirman los autores. decir.

“Para mí, el hallazgo individual más interesante fue que entre el cinco y el diez por ciento de los pacientes cuyos tumores tenían alteraciones genéticas tanto en  EGFR  como en los genes del ciclo celular, como  CDK4  y  CDK6  , empeoraron mucho cuando se trataron con  inhibidores de EGFR específicos  ”, dijo Blakely. “En algunos casos, los pacientes no respondieron en absoluto a esos medicamentos. Curiosamente, ya existen medicamentos aprobados por la FDA para el cáncer de mama que se dirigen a estos genes del ciclo celular*, por lo que quizás comenzar el tratamiento con una combinación de estos medicamentos podría mejorar la probabilidad de que estos pacientes respondan a la terapia y eviten la resistencia a los medicamentos”.

En términos más generales, agregó Blakely, los nuevos hallazgos requieren que los médicos desarrollen una estrategia más adaptable al tratamiento del cáncer: usar biopsias líquidas regulares para monitorear el panorama genético del tumor de un paciente a medida que responde al tratamiento o comienza a desarrollar resistencia, y alterar el tratamiento régimen para atacar la variedad cambiante de mutaciones que impulsan la progresión del cáncer.

En el documento, los autores brindan un estudio de caso de UCSF que ilustra el tipo de información en tiempo real que podría proporcionar dicho monitoreo. En colaboración con el coautor Charles Swanton del Instituto Francis Crick de Londres, describen a un  paciente con cáncer de pulmón con mutación en EGFR que recibió secuenciación del gen del exoma completo de muestras tumorales y biopsias líquidas en siete momentos durante su tratamiento, que revelan retrospectivamente exactamente cuando surgieron nuevas mutaciones genéticas a medida que el cáncer del paciente reapareció después de la cirugía inicial, inicialmente respondió al tratamiento con medicamentos dirigidos, pero finalmente desarrolló resistencia tanto a una primera como a una segunda ronda de medicamentos dirigidos a  EGFR , y finalmente, y fatalmente, hizo metástasis.

“Necesitamos ir más allá de la llamada típica de terapia combinada”, dijo Blakely. “Estos resultados arrojan luz sobre cuán complejos y adaptables son estos cánceres a nivel genético. Incluso si se le ocurre una combinación de medicamentos inicialmente efectiva, es probable que haya una gran cantidad de otras alteraciones genéticas que finalmente deba superar para matar el cáncer. La única forma de hacerlo es ajustar su estrategia de tratamiento más rápido de lo que el cáncer puede desarrollar resistencia”.

Wei Wu, PhD, y Beatrice Gini, PhD, de la UCSF, y Thomas BK Watkins del Instituto Francis Crick de Londres fueron los primeros autores del nuevo estudio junto con Blakely. La lista completa de autores adicionales se puede encontrar con el documento en línea.

El estudio fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. (NCI-R01CA169338, NCI-DP2CA174497), la AACR, Pew Charitable Trust, la Fundación Stewart, la Searle

Foundation y la Fundación para la Investigación del Cáncer de Pulmón.

* Aquí Blakely se refiere a palbociclib y ribociclib.

Intereses financieros en competencia:  Los autores del estudio incluyeron empleados de Guardant Health, Inc., Driver, Inc. y Clovis Oncology, Inc. Los autores restantes declaran no tener intereses financieros en competencia.

UC San Francisco (UCSF) es una universidad líder dedicada a promover la salud en todo el mundo a través de la investigación biomédica avanzada, la educación de posgrado en ciencias biológicas y profesiones de la salud, y la excelencia en la atención al paciente. Incluye las mejores escuelas de posgrado en odontología, medicina, enfermería y farmacia; una división de posgrado con programas de renombre nacional en ciencias básicas, biomédicas, traslacionales y de población; y una empresa preeminente de investigación biomédica. También incluye UCSF Health, que comprende tres hospitales de primer nivel,  UCSF Medical Center  y UCSF Benioff Children’s Hospitals en  San Francisco  y  Oakland , y otros hospitales y proveedores de atención médica asociados y afiliados en toda el Área de la Bahía.

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