Un equipo de investigadores del grupo Marcia del EMBL Grenoble, Francia, ha descubierto que el supresor de tumores MEG3 adopta una estructura tridimensional compleja para cumplir su función.
Los ‘bucles de beso’ en la molécula de ARN son esenciales para su papel en la supresión de tumores
Un equipo de investigadores del grupo Marcia del EMBL Grenoble, Francia, ha descubierto que el supresor de tumores MEG3 adopta una estructura tridimensional compleja para cumplir su función. Además, pudieron afinar su actividad mediante la manipulación específica de esta arquitectura. Los resultados de este estudio, publicados en Molecular Cell, podrían ayudar a avanzar en el diagnóstico y tratamiento de ciertos tipos de cáncer.
El poder y el misterio de MEG3
Las células humanas, como las de muchos otros organismos, han desarrollado mecanismos para protegernos del cáncer. Las células sanas producen un conjunto de moléculas que evitan que se acumulen mutaciones dañinas. El guardián más famoso de nuestro genoma es la proteína p53: cada vez que p53 se vuelve inactivo o funciona mal, el riesgo de desarrollar cáncer aumenta considerablemente. MEG3, que ha sido estudiado en detalle por Marco Marcia y su grupo en EMBL Grenoble, es otra molécula que previene el cáncer que producen nuestras células. Su función surge de estimular p53. Sin embargo, a diferencia de p53, MEG3 no es una proteína y pertenece a una clase de moléculas de ARN descubiertas en los últimos 20 años, llamadas ARN largos no codificantes; lncRNA para abreviar.
Si bien es probable que las células humanas contengan más lncRNA que proteínas, la importancia biológica y los mecanismos de acción de estos RNA permanecen en gran medida oscuros. Algunos lncRNA, como MEG3, están vinculados a enfermedades, pero los científicos no han podido descifrar cómo funcionan exactamente. Esto ha provocado escepticismo entre algunos investigadores en el campo, dice Marcia: “Debido a la falta de comprensión molecular de cómo funcionan los lncRNA, muchos científicos aún cuestionan la relevancia funcional real de estas moléculas”.
Por qué la forma y la función están interrelacionadas
El objetivo de Marcia era cambiar esta percepción mediante el estudio de la forma tridimensional de los lncRNA. Él y su grupo esperan que saber más sobre las estructuras de lncRNA ayude a comprender cómo funcionan estas moléculas.
“Las estructuras 3D proporcionan el mapa molecular, la cartografía molecular de las moléculas biológicas. Cuando uno visita una ciudad nueva, quiere saber dónde está la estación de tren, dónde está el ayuntamiento, las escuelas, los parques, porque esos son los elementos de la ciudad que la hacen funcionar correctamente. Lo mismo ocurre con las biomoléculas: quieres saber cómo se pliegan y estructuran para poder identificar sus unidades funcionales”, dice Marcia.
Usando bioquímica, biología celular y microscopía de fuerza atómica de una sola partícula, el equipo estudió la estructura de MEG3 en gran detalle. El grupo eliminó y modificó sistemáticamente los componentes básicos de MEG3 para descubrir cuáles de ellos son esenciales para su funcionalidad. De esta manera, los investigadores descubrieron dos elementos dentro de la molécula que son más importantes para su función como supresor de tumores que otros. Curiosamente, estos elementos forman estructuras de horquilla, que los biólogos llaman “bucles de besos”, que interactúan entre sí en tres dimensiones.
Cuando estos bucles de besos se interrumpieron mediante la manipulación de los componentes básicos de MEG3, la función de supresión tumoral de MEG3 también se interrumpió. Los hallazgos del grupo podrían tener implicaciones más amplias, explica Marcia: “El hecho de que la estructura 3D de los lncRNA sea importante arroja nueva luz sobre estas moléculas. Muestra que las moléculas de lncRNA son mucho más sofisticadas de lo que pensábamos, porque necesitan ser controladas y plegadas con mucha precisión para funcionar correctamente”.
Mejorar el diagnóstico y el tratamiento del cáncer cerebral
MEG3 es abundante en diferentes tejidos de mamíferos, particularmente en el cerebro y glándulas endocrinas como la glándula pituitaria. Se pueden desarrollar tumores en el cerebro y la glándula pituitaria cuando MEG3 no funciona correctamente. Hasta la fecha, este tipo de tumores solo pueden tratarse mediante cirugía. Una forma de superar la necesidad de una cirugía invasiva sería estimular la actividad de MEG3 en el tumor.
El diseño de medicamentos que estabilicen los bucles de besos de MEG3 podría mejorar su función supresora de tumores hasta el punto en que pueda detener el crecimiento tumoral. El conocimiento sobre la composición de MEG3 saludable también podría ayudar a identificar a las personas con MEG3 anormalmente plegadas que tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer.
Los misterios sin resolver sobre MEG3 y otros lncRNA
A pesar de su trabajo meticuloso, el grupo no ha resuelto todo el rompecabezas que rodea a MEG3, enfatiza Marcia: “Todavía tenemos que descubrir el orden preciso de los eventos que conducen a la activación y estimulación de p53 dependiente de MEG3”.
Los resultados proporcionados en este nuevo artículo, que también incluye contribuciones de colegas del Institut de Biologie Structurale (Grenoble), el Departamento CIBIO (Universidad de Trento) y el Centro Max Delbrück (Berlín), presentan la visión molecular más detallada de un lncRNA. hasta la fecha, pero desencadena la pregunta de si las estructuras 3D son igualmente importantes para la función de otros lncRNA. Marcia y su grupo quieren seguir analizando la estructura y función de más lncRNA. Sin embargo, les será imposible estudiar por sí solos los muchos miles de lncRNA que producen las células humanas. “Realmente espero que los métodos y el enfoque experimental que hemos seguido estimulen a otros colegas de la comunidad a tomar el relevo de nuestro estudio y ayudarnos a expandir la caracterización de los lncRNA”, dice Marcia.
Artículo fuente
Los pseudonudos conservados en lncRNA MEG3 son esenciales para la estimulación de la vía p53.La vía p53 es esencial para la estimulación de la vía p53. Molecular Cell, 20 de agosto de 2019. DOI: 10.1016/j.molcel
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Dr. Martin Passen, a dedicated nutrition educator with a master’s in nutrition education and nearing completion of a clinical nutrition and dietetics master’s. Passionate about sharing valuable information effectively.