Los bioquímicos descubren el mecanismo que ayuda a los virus de la gripe a evolucionar

Los virus de la influenza pueden secuestrar la maquinaria celular del huésped para ayudar a que las proteínas virales mutadas se plieguen y funcionen.

Ana Trafton | Oficina de noticias del MIT

Los virus de la influenza mutan rápidamente, por lo que las vacunas contra la influenza deben rediseñarse cada año. Un nuevo estudio del MIT arroja luz sobre cómo estos virus evolucionan tan rápido y ofrece una forma potencial de ralentizarlos.

El equipo del MIT descubrió que la rápida evolución de los virus de la gripe se basa en parte en su capacidad para secuestrar parte de la maquinaria celular de la célula huésped infectada, específicamente, un grupo de proteínas llamadas chaperonas, que ayudan a otras proteínas a plegarse en la forma correcta. Cuando los virus no pudieron obtener ayuda de estos acompañantes, no evolucionaron tan rápido como cuando pudieron obtener una gran ayuda de los acompañantes anfitriones. Además, las trayectorias evolutivas específicas seguidas por las proteínas individuales de la gripe dependen de las actividades de las chaperonas del huésped.

Los hallazgos sugieren que interferir con las chaperonas de la célula huésped podría ayudar a prevenir que los virus de la gripe se vuelvan resistentes a los medicamentos y vacunas existentes, dice Matthew Shoulders, profesor asociado de química de Whitehead Career Development en el MIT.

“Es relativamente fácil hacer un fármaco que elimine un virus, o un anticuerpo que detenga la propagación de un virus, pero es muy difícil hacer uno del que el virus no escape rápidamente una vez que empiezas a usarlo”, dice Shoulders. “Nuestros datos sugieren que, en algún momento en el futuro, apuntar a los chaperones del huésped podría restringir la capacidad de un virus para evolucionar y permitirnos matar los virus antes de que se vuelvan resistentes a los medicamentos”.

Shoulders es el autor principal del estudio, que es un esfuerzo de colaboración con Leonid Mirny, profesor de física en el MIT; y Yu-Shan Lin, profesor de la Universidad de Tufts. Angela Phillips, estudiante de posgrado del MIT y becaria de posgrado de la Fundación Nacional de Ciencias, es la autora principal del artículo, que aparece en la revista  eLife  el 26 de septiembre.

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Un poco de ayuda

Los virus de la gripe llevan ocho segmentos del genoma, todos codificados por ARN. De particular interés para los investigadores de la gripe es el gen de la proteína hemaglutinina, que se muestra en la superficie de la envoltura viral e interactúa con las células del huésped infectado. La mayoría de las vacunas contra la gripe se dirigen a esta proteína, pero estas vacunas deben actualizarse todos los años para mantenerse al día con la capacidad de la proteína para evolucionar rápidamente.

Sin embargo, esta rápida evolución también supone un desafío para los propios virus. Cuando las proteínas mutan, es posible que no puedan plegarse en la forma que deben asumir para realizar su función. Investigaciones anteriores, como el trabajo pionero de la difunta Susan Lindquist, profesora de biología en el MIT, ha demostrado que en muchos organismos, la evolución de las proteínas endógenas depende de la capacidad de las chaperonas de ese organismo para ayudar a que las proteínas mutadas se plieguen.

En este estudio, el equipo del MIT investigó si los virus pueden aprovechar las proteínas chaperonas de su huésped para ayudar en su propia evolución.

“Se sabe que las proteínas virales interactúan con las chaperonas del huésped, por lo que sospechamos que esta interacción podría tener un impacto importante en las vías evolutivas disponibles para el virus”, dice Shoulders.

Para probar su hipótesis, los investigadores generaron un conjunto de células con baja actividad de plegamiento de proteínas al inhibir una proteína chaperona clave llamada proteína de choque térmico 90 (Hsp90). En otro conjunto de células, utilizaron métodos genéticos químicos desarrollados previamente por Shoulders para mejorar los niveles de numerosas proteínas chaperonas, creando un entorno celular con una alta actividad de plegamiento de proteínas.

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Los investigadores infectaron ambos conjuntos de células, además de un grupo de células con niveles normales de chaperonas, con una cepa de gripe y luego permitieron que el virus evolucionara durante casi 200 generaciones. Descubrieron que, de hecho, el virus evolucionó más rápido en las células con niveles más altos de chaperonas que en las células con proteínas de chaperonas inhibidas.

“Este hallazgo sugiere que la influenza adquirirá nuevos rasgos que podrían ser beneficiosos para ella más rápido cuando se activa la respuesta de choque térmico, y más lentamente cuando se inhiben las chaperonas clave”, dice Shoulders.

Bloqueo de rutas de escape

Los investigadores también identificaron proteínas específicas que tienden a mutar más en células con más chaperonas. Una de ellas es la proteína hemaglutinina y otra es una enzima llamada PA, que es un tipo de ARN polimerasa que ayuda al virus a copiar sus genes. El equipo también identificó aminoácidos específicos dentro de estas proteínas que tienen más probabilidades de mutar en diferentes entornos de plegamiento de proteínas.

“Los autores desarrollan herramientas genéticas químicas muy buenas para manipular con precisión la proteostasis en células humanas, y la aplicación de sus métodos condujo a una serie de hallazgos interesantes”, dice Jesse Bloom, experto en evolución viral y miembro asociado del Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson. , quien no participó en la investigación. “Quizás el más convincente es la identificación de una mutación específica en la influenza (H452Q en PA) que tiene diferentes efectos dependiendo de si se activa la respuesta de choque térmico o si se inhibe la Hsp90. La identificación de esta mutación es una prueba de principio de que la capacidad de un virus para tolerar mutaciones específicas puede verse afectada por chaperonas, proporcionando el primer vínculo entre la proteostasis del huésped y la evolución viral”.

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Apuntar a este fenómeno podría ofrecer una forma de retrasar la evolución viral y desacelerar el escape de los medicamentos y vacunas existentes, dicen los investigadores. Ya existen muchos inhibidores de chaperonas, y algunos ahora se están probando en ensayos clínicos para tratar el cáncer y algunas infecciones virales. Los nuevos datos implican que tratar a los pacientes con un fármaco inhibidor de chaperonas junto con otra terapia antiviral, como un fármaco o una vacuna, podría ayudar a garantizar que el virus no desarrolle resistencia al tratamiento.

Los investigadores creen que es probable que este fenómeno también se encuentre en otros virus, y ahora están estudiando el VIH, otro virus que muta rápidamente. También planean estudiar cómo la capacidad de plegamiento de proteínas de una célula huésped puede afectar la evolución de la resistencia a los anticuerpos o medicamentos antivirales, utilizando terapias a las que los virus circulantes ya son resistentes.

“Podemos recapitular las presiones ambientales como los medicamentos antivirales en el laboratorio, en el contexto de diferentes entornos de plegamiento de proteínas del huésped, y ver si hay un gran impacto. Nuestros datos sugieren que habrá, pero tenemos que probarlo realmente”, dice Shoulders.

La investigación fue financiada por el Premio de la Fundación de la Familia Smith a la Excelencia en Investigación Biomédica y un Premio CARRERA de la NSF.

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