Los biomarcadores pueden ayudar a identificar a los pacientes con mayor riesgo de neurotoxicidad por la terapia con células T con CAR CD19

FILADELFIA. Nuevos biomarcadores potenciales y un algoritmo novedoso podrían ayudar a identificar a los pacientes con mayor riesgo de sufrir neurotoxicidad grave después de recibir terapia con células T CD19 CAR, según un  estudio  publicado en  Cancer Discovery , una revista de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer. El estudio caracterizó ampliamente los efectos secundarios comunes y ocasionalmente fatales de esta inmunoterapia.

“La terapia de células T CD19 CAR es una modalidad de tratamiento novedosa y altamente efectiva que se ha expandido rápidamente en el campo de la investigación y el tratamiento del cáncer en los últimos años, incluida la aprobación reciente de una forma de esta terapia por parte de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. [FDA ]”, dijo  Cameron J. Turtle, MBBS, PhD , miembro asociado del Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson, profesor asociado de la Universidad de Washington y médico asistente en el Servicio de Inmunoterapia de Fred Hutch.

El 30 de agosto de 2017, la FDA  aprobó  la primera terapia de células T con CAR CD19, tisagenlecleucel (Kymriah), para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) en ciertos pacientes pediátricos y adultos jóvenes. Se están desarrollando y probando diferentes terapias de células T CD19 CAR, y los informes muestran que una pequeña cantidad de pacientes que recibieron ciertas formas de esta terapia en ensayos clínicos han muerto por neurotoxicidad grave.

“Es comprensible que haya ansiedad sobre algunos de los efectos secundarios de la terapia con células T CD19 CAR, pero estos tratamientos han sido muy efectivos para un subgrupo de pacientes con enfermedad resistente”, dijo Turtle. “Es importante comprender los efectos secundarios, como el síndrome de liberación de citoquinas [CRS] y la toxicidad neurológica”.

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En los últimos años se han realizado enormes mejoras en las estrategias para minimizar el riesgo de toxicidad, anotó Turtle. “Debido a que la terapia de células T con CAR es tan nueva, todavía estamos aprendiendo cómo mejorar la administración y reducir los efectos secundarios”, agregó.

Turtle y sus colegas buscaron proporcionar una caracterización clínica, radiológica y patológica detallada de la neurotoxicidad que surge de la terapia con células T CD19 CAR. Los investigadores utilizaron datos de un  ensayo clínico  en el que 133 pacientes adultos con LLA de células B CD19 en recaída o refractaria, linfoma no Hodgkin o leucemia linfocítica crónica fueron tratados con quimioterapia de reducción de linfocitos seguida de una infusión de JCAR014, un tipo de CD19 CAR T -terapia celular desarrollada en el Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson.

Dentro de los 28 días de tratamiento, 53 pacientes (40 por ciento) desarrollaron eventos adversos neurológicos de grado 1 o superior y de estos 28 (21 por ciento) tuvieron neurotoxicidad de grado 3 o superior; las alteraciones en el estado neurológico se resolvieron por completo en la mayoría de los casos. Cuatro de los 133 pacientes (3 por ciento) desarrollaron neurotoxicidad fatal.

Turtle y sus colegas encontraron que los pacientes con un inicio temprano de CRS tenían un mayor riesgo de desarrollar neurotoxicidad grave posteriormente. Si bien el tocilizumab (Actemra), un antagonista de IL-6R aprobado por la FDA para tratar el SRC, fue eficaz para mejorar la fiebre y la hipotensión relacionadas con el SRC en la mayoría de los pacientes, el equipo descubrió que su papel en la prevención o el tratamiento de la neurotoxicidad es menos claro.

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Los pacientes que experimentaron neurotoxicidad eran en su mayoría más jóvenes y tenían LLA de células B, mayor carga tumoral y más células positivas para CD19 en la médula ósea, en comparación con aquellos que no desarrollaron este efecto secundario. Los datos también revelaron que aquellos con neurotoxicidad grave tenían activación endotelial, lo que podría contribuir a manifestaciones como fuga capilar, anomalías en la coagulación de la sangre y alteración de la barrera hematoencefálica que se observaron en pacientes con CRS grave y neurotoxicidad.

Turtle y sus colegas desarrollaron un algoritmo de árbol de clasificación predictivo basado en los efectos secundarios, que incluyen fiebre y niveles elevados de IL-6 y MCP-1 en suero, para identificar a los pacientes, dentro de las primeras 36 horas posteriores a la infusión de células T con CAR, que tienen un mayor riesgo para neurotoxicidad severa. Los pacientes con mayor riesgo de este evento adverso pueden beneficiarse de una intervención temprana, anotó Turtle; sin embargo, señaló que se requieren estudios adicionales.

Las limitaciones del estudio incluyen que la caracterización de los efectos secundarios fue solo de pacientes que recibieron JCAR014 y no otras formas de terapias de células T CD19 CAR, dijo Turtle.

Esta investigación fue financiada por el Instituto Nacional del Cáncer, Juno Therapeutics Inc., Life Science Discovery Fund, la familia Bezos, el Programa de Investigadores Clínicos de la Universidad de British Columbia y fondos institucionales de Bloodworks Northwest. Turtle recibe fondos de investigación de Juno Therapeutics, posee patentes con licencia de Juno y tiene solicitudes de patentes pendientes que podrían obtener con licencia de instituciones sin fines de lucro y empresas con fines de lucro, incluida Juno.

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Fred Hutch, donde trabajan Turtle y otros coautores, tiene un interés financiero en Juno y recibe licencias y otros pagos de la empresa.

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