Los fragmentos de ARN que se acumulan en las células cerebrales podrían interferir con el funcionamiento normal.
Ana Trafton | Oficina de noticias del MIT
A medida que envejecemos, las neuronas de nuestro cerebro pueden dañarse por los radicales libres. Los biólogos del MIT ahora han descubierto que este tipo de daño, conocido como estrés oxidativo, produce una acumulación inusual de fragmentos cortos de ARN en algunas neuronas.
Esta acumulación de ARN, que los investigadores creen que puede ser un marcador de enfermedades neurodegenerativas, puede reducir la producción de proteínas. Los investigadores observaron este fenómeno tanto en el cerebro humano como en el de ratón, especialmente en una parte del cerebro llamada cuerpo estriado, un sitio involucrado en enfermedades como el Parkinson y la enfermedad de Huntington.
“El cerebro es metabólicamente muy activo y, con el tiempo, eso causa daño oxidativo, pero afecta a algunas neuronas más que a otras”, dice Christopher Burge, profesor de biología del MIT. “Este fenómeno parece ser una consecuencia no reconocida previamente del estrés oxidativo, que afecta a cientos de genes y puede influir en la traducción y la regulación del ARN a nivel mundial”.
Burge y Myriam Heiman, profesora asociada de ciencias cognitivas y del cerebro de Latham Family Career Development, son los autores principales del artículo, que aparece en la edición del 27 de noviembre de Cell Reports . Peter Sudmant, ex postdoctorado del MIT, es el autor principal del artículo, y el postdoctorado Hyeseung Lee y el expostdoctorado Daniel Domínguez también son autores.
Un hallazgo misterioso
Para este estudio, los investigadores utilizaron una técnica desarrollada por Heiman que les permite aislar y secuenciar el ARN mensajero de tipos específicos de células. El ARN mensajero lleva las instrucciones de construcción de proteínas a los orgánulos celulares llamados ribosomas, que leen el ARNm y traducen las instrucciones en proteínas al unir los aminoácidos en la secuencia correcta.
La técnica de Heiman consiste en etiquetar los ribosomas de un tipo específico de células con proteína fluorescente verde, de modo que cuando se analiza una muestra de tejido, los investigadores pueden usar la etiqueta fluorescente para aislar y secuenciar el ARN solo de esas células. Esto les permite determinar qué proteínas están siendo producidas por diferentes tipos de células.
“Esto es particularmente útil en el sistema nervioso donde tienes diferentes tipos de neuronas y células gliales estrechamente entrelazadas, si quieres aislar los ARNm de un tipo de célula en particular”, dice Burge.
En grupos separados de ratones, los investigadores etiquetaron los ribosomas de las neuronas de proyección espinosa D1 o D2, que constituyen el 95 por ciento de las neuronas que se encuentran en el cuerpo estriado. Marcaron estas células en ratones más jóvenes (6 semanas de edad) y ratones de 2 años, que son aproximadamente equivalentes a humanos de 70 u 80 años.
Los investigadores habían planeado buscar diferencias en la expresión génica entre esos dos tipos de células y explorar cómo se veían afectados por la edad. “Estos dos tipos de neuronas están implicados en varias enfermedades neurodegenerativas relacionadas con el envejecimiento, por lo que es importante comprender cómo el envejecimiento normal cambia sus propiedades celulares y moleculares”, dice Heiman.
Para sorpresa de los investigadores, surgió un resultado misterioso: en las neuronas D1 de ratones viejos (pero no en las neuronas de ratones jóvenes o en las neuronas D2 de ratones viejos), encontraron cientos de genes que expresaban solo un fragmento corto de la secuencia de ARNm original. Estos fragmentos, conocidos como regiones 3′ no traducidas (UTR), se adhirieron a los ribosomas, lo que impidió que los ribosomas ensamblaran proteínas normales. “Si bien estos ARN se han observado antes, la magnitud y la especificidad del tipo de célula asociada con la edad realmente no tenían precedentes”, dice Sudmant.
Los fragmentos de UTR 3′ parecían proceder de unos 400 genes con una amplia variedad de funciones. Mientras tanto, muchos otros genes no se vieron afectados en absoluto.
“Hay algunos genes que son completamente normales, incluso en neuronas D1 envejecidas. Hay un aspecto específico del gen en este fenómeno que es bastante interesante y misterioso”, dice Burge.
Los hallazgos llevaron a los investigadores a explorar un posible papel del estrés oxidativo en esta acumulación de 3′ UTR. Las neuronas queman una gran cantidad de energía, lo que puede producir radicales libres como subproductos. A diferencia de muchos otros tipos de células, las neuronas no se reemplazan, por lo que se cree que son susceptibles al daño acumulado de estos radicales con el tiempo.
El equipo del MIT encontró que la activación de las vías de respuesta al estrés oxidativo fue mayor en las neuronas D1 en comparación con las neuronas D2, lo que sugiere que, de hecho, están sufriendo más daño oxidativo. Los investigadores proponen un modelo para la producción de 3’UTR aisladas que involucran una enzima llamada ABCE1, que normalmente separa los ribosomas del ARNm una vez finalizada la traducción. Esta enzima contiene grupos de hierro y azufre que pueden ser dañados por los radicales libres, lo que la hace menos efectiva para eliminar los ribosomas, que luego se atascan en el ARNm. Esto conduce a la escisión del ARN por un mecanismo que opera aguas arriba de los ribosomas estancados.
“Enviar señales neuronales requiere mucha energía”, dice Burge. “Con el tiempo, eso causa daño oxidativo y, en nuestro modelo, una de las proteínas que eventualmente se daña es ABCE1, y eso desencadena la producción de 3′ UTR”.
acumulación de ARN
Los investigadores también encontraron la misma acumulación en la mayor parte del cerebro humano, incluida la corteza frontal, que es metabólicamente muy activa. No lo vieron en la mayoría de los otros tipos de tejido humano, con la excepción del tejido hepático, que está expuesto a altos niveles de moléculas potencialmente tóxicas.
En el tejido cerebral humano, los investigadores encontraron que la cantidad de UTR 3′ aumentaba gradualmente con la edad, lo que se ajusta a su modelo propuesto de daño gradual por estrés oxidativo. Los hallazgos y el modelo de los investigadores sugieren que la producción de estas 3′ UTR implica la destrucción de los ARNm normales, lo que reduce la cantidad de proteína producida a partir de los genes afectados. Esta acumulación de 3′ UTR con ribosomas adheridos a ellos también puede impedir que los ribosomas produzcan otras proteínas.
Queda por ver exactamente qué efecto tendría esto en esas neuronas, dice Burge, pero es posible que este tipo de daño celular se combine con factores genéticos y ambientales para producir una disminución general en la capacidad cognitiva o incluso enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson. enfermedad. En estudios futuros, los investigadores esperan explorar más a fondo las causas y consecuencias de la acumulación de UTR 3′.
La investigación fue financiada por los Institutos Nacionales de Salud y la Fundación JPB.
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Dr. Martin Passen, a dedicated nutrition educator with a master’s in nutrition education and nearing completion of a clinical nutrition and dietetics master’s. Passionate about sharing valuable information effectively.