Un estudio en gusanos revela que la pérdida de genes puede conducir a la acumulación de productos de desecho en las células.
Ana Trafton | Oficina de noticias del MIT
Biólogos del MIT han descubierto una función de un gen que se cree que representa hasta el 40 por ciento de todos los casos familiares de esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Los estudios de pacientes con ELA han demostrado que una región de ADN anormalmente expandida en una región específica de este gen puede causar la enfermedad.
En un estudio del gusano microscópico Caenorhabditis elegans , los investigadores encontraron que el gen tiene un papel clave para ayudar a las células a eliminar los productos de desecho a través de estructuras conocidas como lisosomas. Cuando el gen muta, estas sustancias no deseadas se acumulan dentro de las células. Los investigadores creen que si esto también sucede en las neuronas de pacientes humanos con ELA, podría explicar algunos de los síntomas de esos pacientes.
“Nuestros estudios indican lo que sucede cuando se inhiben las actividades de dicho gen: defectos en la función lisosomal. Ciertas características de la ELA son consistentes con que son causadas por defectos en la función lisosomal, como la inflamación”, dice H. Robert Horvitz, profesor de biología David H. Koch en el MIT, miembro del Instituto McGovern para la Investigación del Cerebro y del Instituto Koch Institute for Integrative Cancer Research, y autor principal del estudio.
Las mutaciones en este gen, conocido como C9orf72, también se han relacionado con otro trastorno cerebral neurodegenerativo conocido como demencia frontotemporal (FTD), que se estima que afecta a unas 60 000 personas en los Estados Unidos.
“Ahora se piensa que ALS y FTD son aspectos de la misma enfermedad, con diferentes presentaciones. Hay genes que cuando mutan causan solo ALS y otros que solo causan FTD, pero hay una serie de otros genes en los que las mutaciones pueden causar ALS o FTD o una combinación de los dos”, dice Anna Corrionero, postdoctorado del MIT y el autor principal del artículo, que aparece en la edición del 3 de mayo de la revista Current Biology .
vínculo genético
Los científicos han identificado docenas de genes relacionados con la ELA familiar, que ocurre cuando dos o más miembros de la familia padecen la enfermedad. Los médicos creen que la genética también puede ser un factor en los casos no familiares de la enfermedad, que son mucho más comunes y representan el 90 por ciento de los casos.
De todas las mutaciones relacionadas con la ELA identificadas hasta ahora, la mutación C9orf72 es la más frecuente y también se encuentra en alrededor del 25 por ciento de los pacientes con demencia frontotemporal. El equipo del MIT se propuso estudiar la función del gen en C. elegans , que tiene un gen equivalente conocido como alfa-1.
En estudios de gusanos que carecen de alfa-1, los investigadores descubrieron que los defectos se hicieron evidentes temprano en el desarrollo embrionario. Los embriones de C. elegans tienen una yema que los ayuda a sostenerse antes de que eclosionen, y en los embriones a los que les falta alfa-1, los investigadores encontraron “gotas” de yema flotando en el líquido que rodea a los embriones.
Esto llevó a los investigadores a descubrir que la mutación del gen estaba afectando la degradación lisosomal de la yema una vez que se absorbe en las células. Los lisosomas, que también eliminan los productos de desecho celulares, son estructuras celulares que transportan enzimas que pueden descomponer muchos tipos de moléculas.
Cuando los lisosomas degradan su contenido, como la yema, se reforman en estructuras tubulares que se dividen, después de lo cual pueden degradar otros materiales. El equipo del MIT descubrió que en las células con la mutación alfa-1 y la degradación lisosomal deteriorada, los lisosomas no podían reformarse y no podían usarse nuevamente, lo que interrumpía el proceso de eliminación de desechos de la célula.
“Parece que los lisosomas no se reforman como deberían y el material se acumula en las células”, dice Corrionero.
Para los embriones de C. elegans , eso significaba que no podían absorber adecuadamente los nutrientes que se encuentran en la yema, lo que les dificultaba sobrevivir en condiciones de inanición. Los embriones que sobrevivieron parecían ser normales, dicen los investigadores.
Efectos neuronales
Los investigadores pudieron revertir parcialmente los efectos de la pérdida de alfa-1 en los embriones de C. elegans expresando la proteína humana codificada por el gen c9orf72. “Esto sugiere que las proteínas del gusano y las humanas están realizando la misma función molecular”, dice Corrionero.
Si la pérdida de C9orf72 afecta la función de los lisosomas en las neuronas humanas, podría conducir a una acumulación lenta y gradual de productos de desecho en esas células. La ELA generalmente afecta las células de la corteza motora, que controla el movimiento, y las neuronas motoras de la médula espinal, mientras que la demencia frontotemporal afecta las áreas frontales de la corteza cerebral.
“Si no se pueden degradar las cosas adecuadamente en las células que viven durante largos períodos de tiempo, como las neuronas, eso podría afectar la supervivencia de las células y provocar enfermedades”, dice Corrionero.
Muchas compañías farmacéuticas ahora están investigando medicamentos que bloquearían la expresión del mutante C9orf72. El nuevo estudio sugiere ciertos posibles efectos secundarios a tener en cuenta en los estudios de tales medicamentos.
“Si generas fármacos que disminuyan la expresión de c9orf72, podrías causar problemas en la homeostasis lisosomal”, dice Corrionero. “Al desarrollar cualquier fármaco, hay que tener cuidado para estar atento a los posibles efectos secundarios. Nuestras observaciones sugieren algunas cosas a tener en cuenta al estudiar fármacos que inhiben C9orf72 en pacientes con ELA/FTD”.
La investigación fue financiada por una beca postdoctoral de EMBO, una subvención de ALS Therapy Alliance, una donación de Rose y Douglas Barnard ’79 al Instituto McGovern y una donación de la Fundación de la Familia Halis a la Iniciativa del Cerebro envejecido del MIT.
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Dr. Martin Passen, a dedicated nutrition educator with a master’s in nutrition education and nearing completion of a clinical nutrition and dietetics master’s. Passionate about sharing valuable information effectively.