Las células del penacho tímico desempeñan un papel clave en la prevención de la autoinmunidad, muestran experimentos con ratones
Los investigadores de UC San Francisco se sorprendieron recientemente al descubrir células intestinales y de la piel completamente formadas en el timo, un órgano del tamaño de un limón que se encuentra frente al corazón y es responsable de entrenar a las células T del sistema inmunitario para que no ataquen los propios tejidos del cuerpo. . El hallazgo, basado en estudios realizados en ratones, podría conducir a una mejor comprensión de los impulsores de los problemas autoinmunes en humanos, dicen los autores.
Las células en la región de la médula del timo tienen una tarea sencilla: están programadas para mostrar al azar ramos de proteínas características de varios tejidos corporales para “entrenar” a las células T recién nacidas, las células inmunitarias responsables de defender el cuerpo contra patógenos invasivos. Si las células T inmaduras responden agresivamente a estas proteínas “amigables”, el timo las elimina o las vuelve a entrenar como células Treg pacificadoras (“tee-reg”) que pueden suprimir la inflamación en los tejidos del cuerpo. Un mal control de calidad en el timo puede conducir a enfermedades autoinmunes como diabetes tipo 1, esclerosis múltiple y artritis reumatoide.
Ahora, en un estudio publicado el 18 de julio de 2018 en Nature , los investigadores del Centro de Diabetes de la UCSF descubrieron que pequeños grupos de células en el timo llamados corpúsculos de Hassall, cuya función ha sido un misterio para la ciencia durante más de 150 años, consisten en de células epiteliales y sensoriales mucho más complejas, similares a las células maduras de la piel y el intestino. En particular, los científicos descubrieron que los corpúsculos de Hassall están rodeados por células en penacho, un tipo de célula sensorial nativa del intestino que detecta parásitos invasivos en el intestino del ratón al “probarlos” a través de detectores químicos en los cilios similares a dedos que forman el penachos característicos de las células.
El nuevo estudio mostró que estas células sensoriales recién descubiertas en el timo desempeñan un papel importante en el entrenamiento del sistema inmunitario en desarrollo de los ratones, lo que sugiere que las células del penacho tímico también podrían desempeñar un papel en problemas autoinmunes como la enfermedad inflamatoria intestinal en humanos. Curiosamente, las capacidades sensoriales de las células del penacho podrían potencialmente presentar oportunidades para regular médicamente la función del timo de manera más general, dijo el autor principal del estudio, Mark Anderson , MD, PhD.
Anderson es un médico científico que ha pasado más de una década estudiando el “currículum” de entrenamiento inmunológico del timo en el laboratorio para desarrollar nuevos tratamientos para enfermedades autoinmunes como la diabetes tipo 1. Su equipo ha demostrado previamente que un gen llamado AIRE es responsable de hacer que las células en la región de la médula del timo produzcan un puñado aleatorio de proteínas “propias” para evaluar las tendencias autoinmunes de las células T recién nacidas.
“El timo tiene un problema difícil de resolver y lo hace de una manera muy elegante”, dijo Anderson.
En el nuevo estudio, el equipo de Anderson estaba interesado en saber si podría haber múltiples tipos de células del timo involucradas en el entrenamiento de las células T. En colaboración con el inmunólogo pionero de la UCSF , Richard Locksley , MD, los investigadores desarrollaron una nueva técnica para rastrear el desarrollo genético de miles de células individuales que expresan AIRE y, para su sorpresa, descubrieron dos subconjuntos de células que apagaban constantemente AIRE y comenzaban a expresar dos programas genéticos muy diferentes. Un grupo de células pareció diferenciarse en células epiteliales similares a las que forman la capa externa de la piel y el otro grupo comenzó a expresar marcadores de un tipo de células sensoriales que residen en el intestino llamadas células “penacho”.
“Cuando Rich y yo vimos esto por primera vez hace tres años, pensamos: ‘Tienes que estar bromeando’”, dijo Anderson. “A diferencia de las típicas células de formación en el timo, las células en penacho que vemos allí tienen las mismas características físicas que las células en penacho ‘reales’ del intestino. ¡Incluso tienen el mechón!
Los investigadores demostraron en experimentos de imágenes que las células parecidas a la piel y las células del penacho se agrupan para formar los corpúsculos de Hassall. Aunque estas células del penacho tímico se parecían a sus contrapartes en el intestino, los análisis moleculares mostraron que expresan proteínas especiales necesarias para presentar moléculas “propias” a las células T, lo que indica que probablemente juegan un papel en el currículum inmunológico del timo.
Para probar la importancia funcional de estas células del penacho tímico para una respuesta inmune saludable, los investigadores diseñaron genéticamente un grupo de ratones para que carecieran de todas las células del penacho, luego trasplantaron los timos de estos animales a los llamados “ratones desnudos”, que carecen de timo. Los timos trasplantados comenzaron a entrenar células T en estos animales por primera vez, pero sin el beneficio de las células del penacho tímico, los investigadores pudieron estimularlas fácilmente para generar una respuesta autoinmune contra las células del penacho nativas del intestino del ratón desnudo.
Este elegante experimento demostró que las células del penacho tímico desempeñan un papel clave en la prevención de la autoinmunidad en el intestino, aunque se necesitan más experimentos para aclarar exactamente cómo contribuyen a la formación de células T. “Dado que la piel y el intestino son dos de los lugares donde los tejidos están directamente expuestos al mundo exterior, planteamos la hipótesis de que los corpúsculos de Hassall y las células del penacho circundante pueden ser un segundo nivel de entrenamiento que simula esencialmente estos entornos críticos para la maduración de las células T. para probar cómo responden”, dijo Anderson.
En un estudio publicado en junio de 2018 en Cell , el equipo de Locksley mostró cómo las células de penacho en el intestino de los ratones detectan los protozoos parásitos usando la misma vía molecular que usan nuestras papilas gustativas para detectar sabores dulces y amargos, que depende de una molécula llamada TRPM5. Curiosamente, las células del penacho tímico también dependen de TRPM5, lo que sugiere que también responden activamente a las señales moleculares a través de una vía similar al sabor.
Anderson se pregunta si las células del penacho tímico pueden estar desempeñando un papel más amplio que el entrenamiento inmunológico, tal vez utilizando sus habilidades sensoriales para detectar señales transmitidas por la sangre sobre el estado general del sistema inmunológico y ajustando los tipos de células T que produce el timo en consecuencia. Esto plantea la tentadora posibilidad de intervenciones médicas para alterar la función del timo, especuló Anderson.
“Controlar el timo podría ser clave para reprogramar el sistema inmunológico en una variedad de trastornos”, dijo Anderson. Señala el potencial de estimular el timo para que produzca un nuevo suministro de células T que podrían suprimir la actividad inmunitaria indeseable en el páncreas de pacientes con riesgo de diabetes, prevenir el rechazo inmunitario de los órganos trasplantados o incluso producir células T de diseño entrenadas para atacar tipos de cáncer Aunque aún no está claro cómo alterar terapéuticamente la señalización de las células del penacho tímico, los laboratorios de Anderson y Locksley están trabajando actualmente en estos próximos pasos importantes.
Autores: Anderson es profesor Robert B. Friend y Michelle M. Friend en Investigación de la Diabetes en el Centro de Diabetes de la UCSF. Locksley tiene la Cátedra Distinguida Marion y Herbert Sandler de la UCSF en Investigación del Asma en la UCSF y es investigador del Instituto Médico Howard Hughes, miembro del Centro Integral del Cáncer de la Familia Helen Diller de la UCSF y exjefe de la División de Salud de Enfermedades Infecciosas de la UCSF. Corey Miller, PhD, del laboratorio Anderson en UCSF fue el autor principal del nuevo artículo.
Consulte el documento en línea para obtener una lista completa de los autores y las fuentes de financiación.
Conflictos: Los autores declaran no tener intereses en conflicto.
UC San Francisco (UCSF) es una universidad líder dedicada a promover la salud en todo el mundo a través de la investigación biomédica avanzada, la educación de posgrado en ciencias biológicas y profesiones de la salud, y la excelencia en la atención al paciente. Incluye las mejores escuelas de posgrado en odontología, medicina, enfermería y farmacia; una división de posgrado con programas de renombre nacional en ciencias básicas, biomédicas, traslacionales y de población; y una empresa preeminente de investigación biomédica. También incluye UCSF Health , que comprende tres hospitales de primer nivel: UCSF Medical Center y UCSF Benioff Children’s Hospitals en San Francisco y Oakland . – así como Langley Porter Psychiatric Hospital and Clinics, UCSF Benioff Children’s Physicians y la Facultad de Práctica de UCSF. UCSF Health tiene afiliaciones con hospitales y organizaciones de salud en toda el Área de la Bahía. El cuerpo docente de la UCSF también proporciona toda la atención médica en el Zuckerberg San Francisco General Hospital and Trauma Center público y en el SF VA Medical Center. El Programa de Educación Médica de UCSF Fresno es una rama importante de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Francisco.
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Dr. Martin Passen, a dedicated nutrition educator with a master’s in nutrition education and nearing completion of a clinical nutrition and dietetics master’s. Passionate about sharing valuable information effectively.