Las células raras son ‘ventana al intestino’ para el sistema nervioso

Las células que alertan al sistema nervioso sobre problemas intestinales podrían proporcionar un nuevo objetivo para los tratamientos gastrointestinales

Las células enterocromafines (azules) en proyecciones similares a dedos dentro de las vellosidades intestinales (delineadas en rojo) detectan sustancias químicas nocivas. Foto de Holly Ingraham/David Julius labs

Las células especializadas en el intestino detectan sustancias químicas potencialmente nocivas y activan impulsos eléctricos en las fibras nerviosas cercanas, según un nuevo estudio dirigido por científicos de la Universidad de California en San Francisco.

“Estas células son sensores, como una ventana que mira el contenido del intestino”, dijo James Bayrer , MD, PhD, profesor asistente de pediatría en UCSF y uno de los autores principales del artículo.

Usando ” organoides ” que imitan el intestino cultivados a partir de células madre de ratón, los investigadores mostraron cómo las células en el revestimiento intestinal llamadas células enterocromafines (EC) alertan al sistema nervioso sobre signos de problemas en el intestino, desde productos bacterianos hasta moléculas de alimentos inflamatorios.

Los autores del nuevo estudio, publicado en línea en Cell el 22 de junio de 2017, dijeron que comprender el papel de las células EC en la forma en que el intestino reacciona y sobrerreacciona a los irritantes químicos podría proporcionar nuevos enfoques para el tratamiento de trastornos gastrointestinales como el síndrome del intestino irritable. (SII).

El Intestino Está Expuesto A Las Sustancias Más Externas

Con más de 100 veces el área de superficie de nuestra piel, el intestino es la superficie más grande del cuerpo expuesta a sustancias externas. Aunque las células EC representan solo el uno por ciento del revestimiento del intestino, producen el 90 por ciento de la serotonina del cuerpo, una molécula de señalización clave, por lo que los científicos han sentido curiosidad por sus funciones durante mucho tiempo. La serotonina es mejor conocida por mediar en el estado de ánimo a través de sus acciones en el cerebro, pero tiene un papel muy diferente en el intestino, donde está involucrada en las contracciones intestinales y el malestar gástrico.

“Hay muy pocas de estas células, pero parecen tan poderosas”, dijo Holly Ingraham , PhD, profesora de farmacología celular y molecular de la UCSF y coautora principal del nuevo artículo. “La gente está muy interesada en comprender qué hacen estas células con toda esa serotonina”.

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Las células EC se intercalan entre otras células que forman el revestimiento del tracto intestinal, en la superficie de diminutas estructuras parecidas a dedos llamadas vellosidades que se proyectan en el espacio interior del intestino. Dentro de las vellosidades, debajo de las células EC y otras células, hay fibras nerviosas que detectan el movimiento y el contenido del intestino y contribuyen al dolor y la incomodidad intestinal. Pero no ha quedado claro exactamente cómo se comunican estas fibras nerviosas con las células EC.

En su nuevo estudio, los investigadores demostraron que las células EC integran información sobre irritantes químicos, compuestos bacterianos y hormonas del estrés en el intestino, luego usan la serotonina para transmitir esa información a las células nerviosas vecinas, desde las cuales los impulsos eléctricos pueden viajar por todo el intestino. sistema nervioso y finalmente al cerebro.

“La gente había sospechado antes que las células EC desempeñaban ese papel, pero este estudio es emocionante porque, por primera vez, nos da una idea rigurosa de cómo el intestino se comunica exactamente con el sistema nervioso”, dijo David Julius , PhD, profesor y director. del Departamento de Fisiología de la UCSF y el otro autor principal del estudio.

Las Células Son Excitadas Eléctricamente Por Irritantes

La colaboración en el corazón del nuevo estudio fue inusual para Ingraham y Julius, quienes están casados ​​pero generalmente toman caminos diferentes en su investigación.

El laboratorio de Julius, que se enfoca en aprender cómo funcionan los sensores de dolor del cuerpo utilizando productos naturales como chiles, rábano picante y veneno de serpiente, se interesó en esta nueva dirección de investigación después de descubrir que las células sensibles a una dolorosa toxina de araña eran muy frecuentes en el intestino . Nicholas Bellono, PhD, investigador postdoctoral en el laboratorio y el otro autor principal del artículo, quedó fascinado por la forma en que el revestimiento del intestino, llamado epitelio, parece sentir y reaccionar a lo que hay dentro.

“El sistema nervioso, el sistema inmunológico, la vasculatura, todo converge en el epitelio”, dijo Bellono. Se interesó especialmente en las células EC, preguntándose si la serotonina que liberan activaba las fibras nerviosas adyacentes.

Cuando Julius mencionó el nuevo interés de Bellono a Ingraham, ella sugirió que Bellono trabajara con Bayrer, un gastroenterólogo que estaba liderando los esfuerzos en su laboratorio para estudiar los trastornos intestinales utilizando organoides intestinales, pequeños grupos de células cultivadas a partir de células madre que pueden servir como modelos del intestino. . Para Bellono y Bayrer, los organoides hicieron mucho más fácil trabajar con las células EC. “Puedes mirar en el plato y hay un pequeño intestino allí, es totalmente salvaje”, dijo Bellono.

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El equipo probó las reacciones de las células a docenas de moléculas diferentes y descubrió que tres clases de moléculas provocaban un cambio en el voltaje a través de las membranas celulares. Curiosamente, los tres tipos de moléculas que activaron las células EC: subproductos bacterianos llamados ácidos grasos volátiles; una clase de hormonas llamadas catecolaminas (que incluyen dopamina, epinefrina y norepinefrina) que pueden indicar estrés en el intestino; y un irritante dietético llamado AITC, que es responsable del sabor picante del ajo, se han relacionado previamente con el SII.

Cuando las células EC son excitadas por cualquiera de estas moléculas, liberan serotonina en sinapsis con las fibras nerviosas cercanas, actuando de manera muy similar a otros órganos sensoriales, desde las papilas gustativas hasta los receptores del olor. En muestras de tejido tomadas de ratones, el equipo demostró que esta liberación de serotonina desencadenaba impulsos eléctricos en las fibras nerviosas, lo que indica que la señal podía moverse rápidamente por todo el intestino.

“En realidad, son eléctricamente excitables”, dijo Julius, quien también ocupa la Cátedra Morris Herzstein de Biología Molecular y Medicina en la UCSF. “Se comportan como neuronas”.

Las Señales Podrían Causar Tanto Dolor Como Caca

Los intestinos son únicos entre nuestros órganos en el sentido de que muchas de las señales nerviosas que los controlan no provienen del cerebro sino de una red de nervios dentro del intestino a veces llamada “el segundo cerebro”, que ayuda a llevar a cabo gran parte de las contracciones de rutina del órgano y actividades digestivas sin la intervención del propio cerebro.

El equipo cree que las señales nerviosas que se originan en las células EC pueden afectar ambas redes, provocando contracciones intestinales involuntarias o, si las señales llegan al cerebro, lo que Ingraham describió como un “dolor de tripa”.

“Al igual que cuando saboreamos algo asqueroso y tratamos de deshacernos de él” atragantándose, el intestino puede reaccionar al “sabor” asqueroso de las moléculas bacterianas o irritantes tratando de expulsarlas por el otro extremo, dijo Bayrer. “Esta podría ser una forma en que el intestino detecta qué poblaciones de bacterias hay”.

El siguiente paso, dijeron los investigadores, es estudiar las células EC en organoides cultivados a partir de células humanas. Debido a que los ratones y los humanos tienen dietas diferentes, nuestras células EC podrían ser sensibles a moléculas completamente diferentes.

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Dirigirse A Las Células Podría Ayudar A Tratar El Síndrome Del Intestino Irritable

Aunque hacer que el intestino expulse sustancias químicas y microbios no deseados normalmente es saludable, las reacciones exageradas de las células EC y las redes nerviosas que activan pueden causar problemas como el síndrome del intestino irritable. El equipo espera que la comprensión de lo que hace que estas células reaccionen a los alimentos y las bacterias ayude a la búsqueda de medicamentos que eviten que reaccionen de forma exagerada, tal vez bloqueando las proteínas que detectan estas moléculas en primer lugar.

Curiosamente, los médicos ya usan ISRS (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina), que afectan los niveles de serotonina, para tratar el SII, lo que sugiere que puede haber un vínculo entre la enfermedad y el sistema de serotonina. Bayrer, un gastroenterólogo pediátrico que trabaja con niños con SII, espera que la comprensión de las células EC y otros sensores intestinales ayude a los investigadores a comprender y mejorar dichos tratamientos.

Los autores adicionales del artículo fueron Duncan B. Leitch , PhD, y Chuchu Zhang, PhD, de UCSF; y Joel Castro, PhD, Tracey A. O’Donnell, PhD, y Stuart M. Brierley, PhD, de la Universidad de Flinders y la Universidad de Adelaida, ambas en Australia.

La investigación fue apoyada por los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. (T32HL007731, R01 NS081115, R01 NS055299, R01 DK099722, K12 HD072222, K08 DK106577), el Instituto Médico Howard Hughes, la Fundación Simons, la Asociación Estadounidense de Diabetes (714MI08) y la Consejo Nacional de Investigación Médica y de Salud de Australia (APP1083480).

UC San Francisco (UCSF) es una universidad líder dedicada a promover la salud en todo el mundo a través de la investigación biomédica avanzada, la educación de posgrado en ciencias biológicas y profesiones de la salud, y la excelencia en la atención al paciente. Incluye las mejores escuelas de posgrado en odontología, medicina, enfermería y farmacia; una división de posgrado con programas de renombre nacional en ciencias básicas, biomédicas, traslacionales y de población; y una empresa preeminente de investigación biomédica. También incluye UCSF Health, que comprende tres hospitales de primer nivel,  UCSF Medical Center  y UCSF Benioff Children’s Hospitals en San Francisco y Oakland, y otros hospitales y proveedores de atención médica asociados y afiliados en toda el Área de la Bahía.

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