Investigadores de UC San Diego descubren cómo funcionan las células inmunitarias en los tejidos que rodean los tumores de ratón, lo que sugiere un nuevo enfoque para las terapias contra el cáncer
La mayoría de las terapias tradicionales contra el cáncer se dirigen a las propias células tumorales o matan indiscriminadamente cualquier célula que se divida rápidamente. Nuevos hallazgos de investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego indican que la manipulación de macrófagos, un tipo de célula inmunitaria que se encuentra abundantemente en los tejidos que rodean un tumor, también podría ser una estrategia viable para tratar el cáncer.
El estudio, publicado el 10 de junio de 2020 en PLoS Biology , es el primero en descubrir el papel que desempeña una molécula llamada IRE1α para determinar si los macrófagos promueven la inflamación en los tejidos que rodean las células cancerosas, una región conocida como microambiente tumoral, y eliminan la capacidad. de otras células inmunitarias para combatir el cáncer. Se sabe que la inflamación promueve el crecimiento tumoral, lo que convierte a IRE1α en un objetivo atractivo para futuros estudios y desarrollo de fármacos.
“Sabemos que la capacidad de una persona para combatir el cáncer se ve afectada cuando el microambiente tumoral no está regulado adecuadamente, cuando hay una mezcla de macrófagos proinflamatorios y antiinflamatorios”, dijo el autor principal Maurizio Zanetti, MD, profesor de medicina en la Escuela de Medicina de UC San Diego y jefe del Laboratorio de Inmunología en el Centro de Cáncer Moores de UC San Diego. “Lo que descubrimos aquí es cómo sucede eso y una forma potencial de revertirlo”.
IRE1α es un regulador clave de la respuesta de la proteína desplegada, un proceso celular que las células de los mamíferos utilizan para lidiar con el estrés. La vida en el microambiente tumoral es estresante para las células inmunitarias y cancerosas, donde pueden verse privadas de oxígeno y nutrientes. IRE1α y la respuesta de la proteína desplegada a menudo pueden determinar si una célula sobrevive en estas condiciones.
En el nuevo estudio, Zanetti y su equipo muestran por primera vez que IRE1α y la respuesta de la proteína desplegada también son responsables del mal funcionamiento de las células inmunitarias en el microambiente tumoral. Los investigadores encontraron que IRE1α regula la activación de los macrófagos, determinando si estas abundantes células inmunitarias secretan moléculas que aumentan la inflamación y al mismo tiempo producen señales que suprimen el sistema inmunitario. También descubrieron que IRE1α aumenta los niveles de PD-L1, una molécula que inhibe otras células inmunitarias.
Para corroborar sus hallazgos en ratones, Zanetti y su equipo buscaron patrones de IRE1α en los datos genómicos disponibles en The Cancer Genome Atlas (TCGA), la base de datos de información genómica de miles de tumores humanos de los Institutos Nacionales de Salud. Descubrieron que en los cánceres de mama y de cuello uterino humanos, la presencia de macrófagos IRE1α predice la presencia de PD-L1.
El papel recién descubierto de IRE1α en la regulación de PD-L1 es importante porque la interacción entre PD-L1 en las células tumorales y su receptor en las células inmunitarias le indica al sistema inmunitario que deje en paz a las células tumorales. Los inhibidores de puntos de control, un tipo de inmunoterapia contra el cáncer, tratan el cáncer al bloquear esa interacción y, por lo tanto, aumentan la capacidad del sistema inmunitario para combatir el cáncer. Otros estudios recientes han demostrado que la respuesta de una persona a la inmunoterapia anti-PD-L1 depende del PD-L1 presente en sus macrófagos, no de sus células tumorales.
Lo que esto significa, dijo Zanetti, es que un fármaco terapéutico que inhibe el macrófago IRE1α podría funcionar indirectamente como un inhibidor de puntos de control: menos IRE1α podría significar menos PD-L1, eliminando el freno y permitiendo que el sistema inmunitario de una persona ataque mejor las células tumorales por sí solo .
Para probar este enfoque, el equipo diseñó ratones que carecen del gen IRE1α en sus macrófagos. Estos ratones deficientes en IRE1α sobrevivieron al melanoma mejor que los ratones de control.
“La implicación para la terapia es que, en el futuro, podríamos inhibir localmente IRE1α para prevenir específicamente la mala regulación de los macrófagos que se infiltran en los tumores y, por lo tanto, inclinar la balanza a favor del sistema inmunitario en lugar del tumor”. dijo Zanetti. “Existe una necesidad urgente de desarrollar inhibidores de IRE1α como terapias para humanos”.
Los coautores incluyen a Alyssa Batista, Jeffrey J. Rodvold, Su Xian, Stephen C. Searles, Alyssa Lew, Gonzalo Almanza, T. Cameron Waller, Kristen Jepsen, Hannah Carter, UC San Diego; Takao Iwawaki, Instituto de Ciencias del Cerebro, RIKEN; y Jonathan Lin, Universidad de Stanford.
La financiación de esta investigación provino, en parte, de los Institutos Nacionales de Salud (subvenciones RO1CA220009, T32CA121938) y la Fundación Frank H. y Eva B. Buck.
Dr. Martin Passen, a dedicated nutrition educator with a master’s in nutrition education and nearing completion of a clinical nutrition and dietetics master’s. Passionate about sharing valuable information effectively.