Las células inmunitarias ocultas provocan el fracaso del trasplante de pulmón

Más de la mitad de los pacientes con trasplante de pulmón afectados por un problema letal

CHICAGO – Los científicos de Northwestern Medicine han descubierto que un subconjunto de células inmunitarias llamadas monocitos no clásicos (NCM), que antes se desconocía que residieran en los pulmones, desempeñan un papel clave en la disfunción primaria del injerto (DGP), la principal causa de muerte después del trasplante de pulmón.

El estudio, publicado el 14 de junio en Science Translational Medicine, también demuestra que dirigirse a estas células podría conducir a nuevos tratamientos para el PGD, una complicación que actualmente afecta a más de la mitad de los pacientes trasplantados.

El Dr. Ankit Bharat, profesor asistente de cirugía en la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern y médico de Northwestern Medicine, fue el investigador principal del estudio.

“Este es un problema letal generalizado y la principal razón por la que los pacientes con trasplante de pulmón experimentan tanto una muerte prematura como problemas a largo plazo. Entonces, si puede arreglar el PGD, realmente puede arreglar mucho sobre el trasplante”, dijo Bharat. “Ahora sabemos qué lo causa y podemos desarrollar un tratamiento”.

El DGP es una forma grave de lesión pulmonar que se desarrolla cuando los neutrófilos (glóbulos blancos) del receptor se reclutan en el pulmón trasplantado, lo que inicia la cascada inflamatoria y causa daño tisular. Si bien se sabía que los neutrófilos eran las principales células efectoras observadas en el PGD, se desconocían los mecanismos que impulsan su entrada en el pulmón. Además, apuntar a los neutrófilos del paciente no se consideró una estrategia práctica para el tratamiento, dado que esas mismas células son críticas para defender el cuerpo contra los patógenos.

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En el estudio actual, los científicos demostraron que los NCM ocultos en el pulmón del donante son los culpables en última instancia de iniciar el flujo dañino de neutrófilos después del trasplante de ese pulmón.

Anteriormente, se pensaba que todas las células inmunitarias del donante se erradicaban cuando los pulmones se enjuagaban con una solución antes del trasplante. Pero los científicos descubrieron que las NCM, un tipo de célula inmunitaria cuya estructura y función se han descrito recientemente, en realidad se retienen en los vasos sanguíneos del pulmón del donante.

Después de identificar estas células en los pulmones por primera vez, los científicos demostraron aún más su papel fundamental en el desarrollo de PGD: los NCM activan una vía que produce una proteína llamada CXCL2, que actúa para atraer los neutrófilos dañinos al pulmón.

Los hallazgos sugieren que dirigirse a los NCM en los pulmones del donante podría potencialmente prevenir el desarrollo de PGD.

“Este es un hallazgo clínicamente relevante porque probablemente sería fácil desarrollar un fármaco que elimine estas células en el momento del trasplante”, dijo Bharat, también miembro del Centro Oncológico Integral Robert H. Lurie de la Universidad Northwestern . “Esa es una gran fortaleza de nuestros hallazgos: debido a que se trata de células derivadas de donantes, podría administrar esos medicamentos a los pulmones del donante antes del trasplante y prevenir cualquier posible efecto secundario en el receptor”.

Los NCM tampoco parecen jugar un papel en la capacidad del receptor para combatir infecciones, encontraron los científicos, lo que indica que las células podrían erradicarse sin debilitar el sistema inmunológico.

Los científicos ahora planean investigar el desarrollo de un fármaco que elimine los NCM durante el trasplante. Ya se han demostrado terapias similares en sus modelos animales.

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Por separado, la investigación también parece sugerir que estos monocitos pueden desempeñar un papel más amplio en otras formas de lesión pulmonar más allá del trasplante, incluido el síndrome de dificultad respiratoria aguda. Esos hallazgos se incluirán en futuras publicaciones.

Bharat se vio impulsado inicialmente a investigar la disfunción primaria del injerto después de que un paciente suyo trasplantado de pulmón desarrollara el síndrome.

“Realmente creemos aquí que si un paciente desarrolla un problema irresoluble, debería ser nuestro compromiso y deber hacer todo lo posible para llevar ese problema a nuestros laboratorios científicos, encontrar una cura y luego devolverlo a los pacientes”, dijo Bharat. . “Por lo tanto, mientras nos aseguramos de que los pacientes reciban la mejor experiencia técnica en el campo del trasplante de pulmón, también queremos avanzar en el campo al encontrar curas para problemas tan letales para realmente marcar la diferencia en los resultados de los pacientes”.

Bharat y sus colaboradores siguieron un camino similar hace dos años cuando identificaron el mecanismo detrás del síndrome de hiperamonemia, un trastorno fatal que afecta al cinco por ciento de los receptores de trasplantes de pulmón, después de que afectó a uno de sus pacientes. Los hallazgos, también publicados  en Science Translational Medicine, finalmente condujo a un tratamiento para un síndrome mortal que había plagado el campo del trasplante de pulmón desde sus inicios.

“Durante varios años desde que se identificó por primera vez, los receptores han estado muriendo de hiperamonemia. Y ahora, con este descubrimiento, todos pueden recibir un tratamiento eficaz”, dijo Bharat. “Espero que, de manera similar, con la disfunción primaria del injerto ahora podamos desarrollar un tratamiento para este problema letal”.

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El Dr. Zhikun Zheng, ex becario de investigación, y el Dr. Stephen Chiu, becario postdoctoral en el laboratorio de Bharat, fueron los primeros autores del estudio.

Los científicos demostraron los hallazgos utilizando una serie de métodos sofisticados, incluido un modelo de trasplante de ratón con imágenes de células individuales en vivo de alta resolución, microscopía inmunoelectrónica y perfiles transcriptómicos mediante secuenciación de ARN.

El artículo también fue coescrito por el Dr. Scott Budinger, Harris Perlman,  el Dr. Alexander Misharin , Farida Korobova y Hiam Abdala-Valencia .

Bharat, Budinger, Perlman y Misharin también son miembros del Centro Oncológico Integral Robert H. Lurie de la Universidad Northwestern .

El estudio fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud (NIH) T32 DK077662 (Programa de Capacitación para Científicos de Trasplante y Beca de Investigación para Residentes de la Sociedad Estadounidense de Cirugía de Trasplante), NIH P01 AG049665, NIH P01 HL071643 (Departamento del Ejército PR141319) y NIH HL125940 (Torácica Fundación de Cirugía, Asociación Americana del Pulmón y Sociedad de Cirujanos Universitarios.

-Anna Williams, especialista de contenido en comunicaciones de la Escuela de Medicina Feinberg es la autora de esta historia.

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