Investigadores de Stanford han encontrado células inmunitarias intrusivas en un lugar del cerebro de humanos y ratones mayores donde nacen nuevas células nerviosas. Los intrusos parecen afectar la generación de células nerviosas.
Un estudio realizado por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford ha revelado que las células inmunitarias se infiltran en las raras guarderías de células nerviosas recién nacidas del cerebro que envejece. Hay muchas razones para pensar que esos intrusos no traman nada bueno. Los experimentos en un plato y en animales vivos indican que están secretando una sustancia que ahoga la producción de nuevas células nerviosas.
Si bien la mayoría de los experimentos en el estudio se llevaron a cabo en ratones, el hallazgo central, la invasión de nichos neurogénicos (puntos especializados en el cerebro donde se generan nuevas células nerviosas o neuronas) por parte de células inmunitarias llamadas células T asesinas, fue corroborado en tejido extirpado de cerebros humanos autopsiados.
Los hallazgos podrían acelerar el progreso en la búsqueda de moléculas en el cuerpo que promueven el deterioro común de la función cerebral en personas mayores y en la búsqueda de tratamientos que puedan detener o incluso revertir ese deterioro. También significan una grieta en la pared del dogma que considera que el cerebro sano es impermeable a la invasión de las células inmunitarias del cuerpo, cuyo acceso desenfrenado al órgano podría causar daño.
“Los libros de texto dicen que las células inmunitarias no pueden entrar fácilmente en el cerebro sano, y eso es en gran medida cierto”, dijo Anne Brunet , PhD, profesora de genética y autora principal del estudio. “Pero hemos demostrado que no solo entran en cerebros sanos que envejecen, incluidos los cerebros humanos, sino que llegan a la parte del cerebro donde surgen nuevas neuronas”.
La autoría principal del estudio, publicado en línea el 3 de julio en Nature , es compartida por el estudiante de medicina Ben Dulken, PhD, el estudiante graduado Matthew Buckley y la investigadora posdoctoral Paloma Navarro Negredo, PhD.
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Las Células Que Ayudan A La Memoria
Muchos puntos en el cerebro de un mamífero joven están repletos de neuronas nuevas. Pero en su mayor parte, esas neuronas tienen que durar toda la vida. Los cerebros de los mamíferos mayores retienen solo un par de nichos neurogénicos, que consisten en varios tipos de células cuya combinación es fundamental para respaldar las células madre neurales que pueden diferenciarse en neuronas y generar más de sí mismas. Las nuevas neuronas generadas en estos nichos se consideran esenciales para la formación de nuevos recuerdos y para el aprendizaje, así como para la discriminación de olores.
Para aprender más sobre la composición del nicho neurogénico, los investigadores de Stanford catalogaron, una célula a la vez, los niveles de activación de los genes en cada una de las casi 15 000 células extraídas de la zona subventricular (un nicho neurogénico que se encuentra en ratones y humanos). cerebros) de ratones sanos de 3 meses y ratones sanos de 28 o 29 meses.
Este análisis de alta resolución de una sola célula permitió a los científicos caracterizar cada célula que observaron y ver en qué actividades estaba involucrada. Su análisis confirmó la presencia de nueve tipos de células familiares que se sabe que componen el nicho neurogénico. Pero cuando Brunet y sus colegas compararon sus observaciones en los cerebros de ratones jóvenes (equivalentes en años humanos a adultos jóvenes) con lo que vieron en los cerebros de ratones viejos (equivalentes a personas de 80 años), identificaron un par de tipos de células en los ratones más viejos normalmente no se esperaba que estuviera allí, y apenas presente en los ratones jóvenes. En particular, encontraron células inmunes conocidas como células T asesinas al acecho en la zona subventricular de los ratones más viejos.
El cerebro sano no está de ninguna manera desprovisto de células inmunitarias. De hecho, cuenta con su propia versión única de ellos, llamada microglia. Pero a una variedad mucho mayor de células inmunitarias que abundan en la sangre, el bazo, el intestino y otras partes del cuerpo normalmente se les niega la entrada al cerebro, ya que los vasos sanguíneos que impregnan el cerebro tienen paredes herméticamente selladas. La llamada barrera hematoencefálica resultante hace que un cerebro sano esté a salvo de la intrusión de células inmunitarias potencialmente dañinas en un desgarro inflamatorio como resultado de una enfermedad o lesión sistémica.
“Encontramos una población extremadamente escasa de células T asesinas en la zona subventricular de ratones jóvenes”, dijo Brunet, quien es el Profesor Dotado de Michele y Timothy Barakett. “Pero en los ratones más viejos, su número se multiplicó por 16”.
Eso coincidió con un número reducido de células madre neurales habilitadas para la proliferación en la zona subventricular de los ratones más viejos. Otros experimentos demostraron varios aspectos de la interacción no tan suave de las células T asesinas con las células madre neurales. Por un lado, las pruebas en vajilla de laboratorio y en animales vivos indicaron que las células T asesinas aisladas de la zona subventricular de ratones viejos estaban mucho más dispuestas que las de la sangre de los mismos ratones a bombear una sustancia que promueve la inflamación que impedía que las células madre neurales generaran nuevas células nerviosas.
En segundo lugar, se observaron células T asesinas anidadas junto a las células madre neurales en las zonas subventriculares de ratones viejos y en tejido tomado del nicho neurogénico correspondiente en cerebros autopsiados de humanos viejos; donde este fue el caso, las células madre neurales estaban menos preparadas para proliferar.
Posibles Antígenos Basados En El Cerebro
Un tercer hallazgo fue especialmente intrigante. El trabajo de las células T asesinas es recorrer el cuerpo explorando las superficies de las células en busca de signos bioquímicos de la presencia de un patógeno o de la posibilidad de que una célula se esté volviendo, o ya sea, cancerosa. Estas características bioquímicas reveladoras se denominan antígenos. Las decenas de miles de millones de células T asesinas en un cuerpo humano son capaces de reconocer una gama gigantesca de antígenos por medio de receptores en sus propias superficies. Esto se debe a que cada célula T asesina no expuesta o ingenua tiene su propia forma de receptor única.
Cuando una célula T asesina inicialmente ingenua se expone a un antígeno desconocido que se ajusta a su receptor de forma única, reacciona pasando por múltiples rondas sucesivas de replicación, que culminan en un gran conjunto de células guerreras, todas compartiendo el mismo receptor y todas preparadas para destruir cualquier célula. portador del antígeno ofensor. Este proceso se llama expansión clonal.
Las células T asesinas encontradas en los cerebros de los ratones viejos habían experimentado una expansión clonal, lo que indica una probable exposición a los antígenos desencadenantes. Pero los receptores en esas células T asesinas diferían de los que se encuentran en la sangre de los ratones viejos, lo que sugiere que las células T asesinas localizadas en el cerebro no solo atravesaron una barrera hematoencefálica alterada a través de la difusión pasiva, sino que, más bien, reaccionaron a antígenos diferentes, posiblemente basados en el cerebro.
El grupo de Brunet ahora está tratando de determinar cuáles son esos antígenos. “Pueden tener alguna responsabilidad por la interrupción de la producción de nuevas neuronas en los nichos neurogénicos del cerebro que envejece”, dijo.
Brunet es miembro de Stanford Bio-X , el Stanford Cancer Institute , el Stanford Cardiovascular Institute y el Wu Tsai Neurosciences Institute de Stanford.
Otros coautores del estudio de Stanford son la científica de investigación básica de la vida Naresha Saligrama, PhD, DVM; compañero de neuropatología Romain Cayrol, MD, PhD; las ex becarias postdoctorales Dena Leeman, PhD, y Katja Hebestreit, PhD; los estudiantes de MD-PhD Benson George y John Pluvinage; Tony Wyss-Coray , PhD, profesor de neurología y ciencias neurológicas; Irving Weissman , MD, profesor de patología y de biología del desarrollo y director del Instituto Stanford de Biología de Células Madre; Hannes Vogel , MD, profesor de patología y pediatría; y Mark Davis , PhD, profesor de microbiología e inmunología y director del Instituto de Inmunidad, Trasplante e Infección de Stanford.
El trabajo fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud (subvenciones P01AG036695 y T32GM7365), Tim y Michele Barakett, la Fundación Nacional de Ciencias, el Programa de Capacitación de Científicos Médicos de Stanford y el Programa de Ciencias Human Frontiers.
El Departamento de Genética de Stanford también apoyó el trabajo.
Stanford Medicine integra la investigación, la educación médica y la atención médica en sus tres instituciones: la Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford , Stanford Health Care (anteriormente Stanford Hospital & Clinics) y Lucile Packard Children’s Hospital Stanford . Para obtener más información, visite el sitio de la Oficina de Comunicación y Asuntos Públicos en http://mednews.stanford.edu .
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Dr. Martin Passen, a dedicated nutrition educator with a master’s in nutrition education and nearing completion of a clinical nutrition and dietetics master’s. Passionate about sharing valuable information effectively.