Las células hepáticas cambian de identidad para producir tejido nuevo

Al estudiar una rara enfermedad hepática llamada síndrome de Alagille, científicos de la UC San Francisco y el Centro Médico del Hospital Infantil de Cincinnati han descubierto el mecanismo detrás de una forma inusual de regeneración de tejidos que algún día podría reducir la necesidad de trasplantes de órganos costosos y difíciles de obtener.

Los hallazgos del equipo, publicados el 2 de mayo de 2018 en  Nature , muestran que cuando una enfermedad o lesión provoca una escasez en un tipo crítico de célula hepática, el órgano puede indicar a otro tipo de célula que cambie de identidad para proporcionar reemplazos.

Este descubrimiento se realizó en ratones, pero en los próximos años puede conducir a un tratamiento viable para la enfermedad humana. Si los estudios de seguimiento en curso tienen éxito, el mundo médico puede obtener un método alternativo para reparar el daño tisular que no requiere manipular células madre para hacer crecer órganos desde cero en una placa de laboratorio.

“Sabemos desde hace mucho tiempo que el hígado tiene más capacidad de regeneración que otros órganos. Solo recientemente hemos tenido las herramientas para estudiar esta habilidad en profundidad. Ahora tenemos una comprensión de alto nivel”, dijo Stacey Huppert, PhD, bióloga del desarrollo en la División de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición de Cincinnati Children’s, y una de las autoras principales del nuevo artículo.

“Nuestro estudio muestra que la forma y la función de los hepatocitos, el tipo de célula que proporciona la mayoría de las funciones del hígado, son notablemente flexibles. Esta flexibilidad brinda una oportunidad para la terapia para un gran grupo de enfermedades hepáticas”, dijo  Holger Willenbring , MD, PhD, de la UCSF, también autor principal del estudio y profesor en el Departamento de Cirugía. Willenbring es miembro del  Eli and Edythe Broad Center of Regeneration Medicine and Stem Cell Research  y del  Liver Center de la UCSF .

¿Qué Es El Síndrome De Alagille?

El síndrome de Alagille (ALGS) es un trastorno genético hereditario raro causado por deficiencias en una vía biológica llamada Notch. ALGS es mejor conocido por interrumpir el sistema de tuberías del hígado, que consta de tubos llamados conductos biliares que llevan la bilis producida en el hígado al intestino. El trastorno ocurre en aproximadamente una de cada 30 000 personas y, en la mayoría de los casos, los problemas causados ​​por la afección surgen durante la infancia o la primera infancia.

La extensión de la afección puede variar desde tener muy pocos conductos biliares o muy estrechos hasta perder todos los conductos biliares en el hígado. Como resultado, la bilis que normalmente ayuda al cuerpo a digerir la grasa y eliminar las toxinas regresa al hígado, donde causa un daño severo. En muchos pacientes con ALGS, la función del conducto biliar puede controlarse y mantenerse. Sin embargo, hasta el 50 por ciento de los pacientes finalmente necesitan un trasplante de hígado, a menudo durante la infancia.

Un Método Más Rápido De Autorreparación

Todos los días, el hígado recibe una paliza mientras procesa todo, desde medicamentos hasta alcohol. Todos estos “insultos” han llevado al hígado a desarrollar una capacidad de curación rápida que no depende de las células madre, dijeron los autores.

“Además de hacer más copias de sí mismas, las células hepáticas pueden cambiar su identidad para producir un tipo de célula hepática que se pierde o, en el caso de ALGS grave, nunca se forma”, dijo Willenbring.

“Investigaciones previas han detectado reprogramación adaptativa en otros órganos, pero generalmente involucra solo unas pocas células a la vez. Nuestro estudio muestra que las células cambian su identidad a un ritmo masivo en el hígado”, agregó Huppert.

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Descubrir este fenómeno y aprender cómo funciona llevó casi cinco años. El equipo incluyó a los coautores Johanna Schaub, PhD, y Simone Kurial de UCSF y Kari Huppert de Cincinnati Children’s.

Los investigadores generaron ratones que carecían de colangiocitos, el tipo de célula hepática que forma los conductos biliares. Al igual que los pacientes con ALGS grave, estos ratones desarrollaron rápidamente signos de daño hepático. Sin embargo, con el tiempo, los síntomas de los ratones mejoraron porque los hepatocitos se convirtieron en colangiocitos y formaron conductos biliares completamente funcionales.

En julio de 2017, otro estudio publicado en  Nature  informó que los colangiocitos pueden convertirse en hepatocitos si su capacidad de regeneración se ve afectada. Vistos en conjunto, los dos estudios sugieren que el cambio de identidad celular es el principal mecanismo de respaldo para la reparación del hígado.

El nuevo estudio muestra además que la vía Notch, que es esencial para la formación de los conductos biliares pero defectuosa en pacientes con ALGS, puede reemplazarse por otra vía. Este proceso está regulado en el hígado lesionado por una sustancia llamada factor de crecimiento transformante beta. Este descubrimiento es un paso vital en la identificación de objetivos para terapias que podrían controlar este proceso.

Próximos Pasos

Ahora, el equipo de investigación está trabajando para determinar el conjunto preciso de proteínas, llamadas factores de transcripción, que trabajan juntas para llevar a cabo el proceso de cambio de identidad.

“El uso de factores de transcripción para hacer conductos biliares a partir de hepatocitos tiene potencial como terapia segura y eficaz”, dijo Willenbring. “Con nuestro hallazgo de que un sistema biliar completo se puede ‘adaptar’ en el hígado del ratón, me alienta que esto finalmente funcione en los pacientes”.

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Además de desarrollar una terapia para ALGS, el equipo espera determinar si el cambio de células hepáticas puede beneficiar a las personas con otros tipos de enfermedades hepáticas.

La financiación de este estudio provino en parte de los Institutos Nacionales de Salud (R01 DK107553, P30 DK026743, T32 DK060414, T32 GM008568, R01 DK078640, P30 DK078392), el Instituto de Medicina Regenerativa de California, la Fundación AP Giannini, Deutsche Forschungsgemeinschaft, Jane Coffin Childs Memorial Fund, y Eli and Edythe Broad Regeneration Medicine and Stem Cell Fellowship.

UC San Francisco (UCSF) es una universidad líder dedicada a promover la salud en todo el mundo a través de la investigación biomédica avanzada, la educación de posgrado en ciencias biológicas y profesiones de la salud, y la excelencia en la atención al paciente. Incluye las mejores escuelas de posgrado en odontología, medicina, enfermería y farmacia; una división de posgrado con programas de renombre nacional en ciencias básicas, biomédicas, traslacionales y de población; y una empresa preeminente de investigación biomédica. También incluye UCSF Health, que comprende tres hospitales de primer nivel,  UCSF Medical Center  y UCSF Benioff Children’s Hospitals en  San Francisco  y  Oakland , y otros hospitales asociados y afiliados y proveedores de atención médica en toda el Área de la Bahía.

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