Las células cancerosas ponen freno al sistema inmunológico

Para que las células cancerosas se propaguen y multipliquen con éxito, deben encontrar una manera de evitar el propio sistema inmunitario del cuerpo. Científicos del Centro Alemán de Investigación del Cáncer (DKFZ) han publicado una explicación de cómo ocurre esto con la leucemia linfática crónica (LLC). Las células degeneradas provocan una reacción inflamatoria e influyen tanto en otras células sanguíneas que el sistema inmunológico se suprime. Envían mensajes a través de exosomas, pequeñas burbujas, que las células transmiten a su entorno. El descubrimiento de los científicos de DKFZ allana el camino para nuevos enfoques terapéuticos.

Las células tumorales influyen en su entorno para evitar una respuesta inmunitaria y facilitar condiciones favorables para el crecimiento. Se sabe desde hace mucho tiempo que los tumores sólidos, los que crecen como tejido sólido dentro de un órgano, manipulan los macrófagos, las células “grandes comedores” del sistema inmunitario, para sus propios fines. “Recientemente, hemos visto más y más evidencia de que algo similar debe estar sucediendo en la leucemia”, dice Martina Seiffert del Centro Alemán de Investigación del Cáncer en Heidelberg. Entonces, las células de leucemia, adquiridas por el paciente a través de la CLL, solo podrían sobrevivir en un cultivo celular si también contiene macrófagos o monocitos, los precursores de los ‘grandes comedores’. Sirven como una forma de alimento para las células cancerosas.

El equipo de Seiffert ahora ha descubierto cómo la interacción entre las células leucémicas y los monocitos se convierte en un catalizador para el desarrollo del cáncer. “Sabemos que el llamado receptor PD-L1 ocurre con mayor frecuencia en la superficie de estas células nutritivas y suprime la respuesta inmune”, dice Seiffert. “Lo que tenemos aquí es el llamado punto de control inmunitario, que previene respuestas inmunitarias excesivas”. En este caso, sin embargo, la respuesta inmunitaria se suprime tanto que las células cancerosas pueden multiplicarse sin oposición. Además, los monocitos envían semioquímicos, que pertenecen a la respuesta inflamatoria del sistema inmunitario y apoyan el crecimiento y la multiplicación de las células cancerosas.

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La pregunta decisiva ha sido cómo las células leucémicas pueden manipular los monocitos en su entorno. Los científicos supusieron inicialmente que los exosomas podrían desempeñar un papel: pequeñas burbujas que se transmiten desde las células al entorno que las rodea. Ayudan a las células a comunicarse entre sí e influyen en el comportamiento de las demás. De hecho, el plasma sanguíneo de los pacientes con CLL exhibe una mayor cantidad de exosomas, que son enviados por las células leucémicas. El análisis de estos exosomas ha demostrado que, entre otras cosas, contienen ARN Y. Esta es una clase de moléculas cortas de ARN sobre cuya función no se sabe mucho.

Para evaluar el efecto del ARN Y, los científicos trataron monocitos y macrófagos de humanos y ratones con exosomas sospechosos, así como ARN Y purificado de esos exosomas, en una placa de cultivo. En ambos casos, las células cambiaron de manera similar a como lo harían en pacientes con CLL. “Llevan más receptores PD-L1 a su superficie y emiten semioquímicos que aceleran la respuesta inmune y crean condiciones de crecimiento favorables para las células leucémicas”, explica Franziska Haderk, autora principal de la publicación.

Otro descubrimiento: el mensaje de ARN Y de los llamados receptores Toll-Like 7 y 8 (TLR7/8) se encuentra en los monocitos. Estos sirven para registrar ARN extraño, como el de patógenos, y para activar la respuesta inmune. Al mismo tiempo, la activación de los receptores Toll-Like también fortalece el inhibidor inmunológico PD-L1. “Esto crea un entorno que apoya la supervivencia de las células cancerosas y recluta células del sistema inmunitario, pero al mismo tiempo detiene una respuesta eficaz de las células inmunitarias a través de PD-L1”, dice Haderk.

Con esto, los investigadores de DKFZ han identificado múltiples enfoques de terapia nuevos. Además de una supresión del receptor PD-L1, es concebible inhibir el reconocimiento del mensaje del ARN Y. “Esto quizás podría tener éxito agregando inhibidores de TLR como la cloroquina, un medicamento que se usa para la malaria y la inflamación reumática”, explicó Seiffert. En experimentos con ratones que recibieron células de CLL, el agente pudo suprimir notablemente la reproducción de células cancerosas. “Eso convierte a la cloroquina en un candidato interesante para una terapia combinada junto con otros agentes”, dijo Seiffert.

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Franziska Haderk, Ralph Schulz, Murat Iskar, Laura Llaó Cid, Thomas Worst, Karolin V.Willmund, Angela Schulz, Uwe Warnken, Jana Seiler, Axel Benner, Michelle Nessling, Thorsten Zenz, Maria Göbel, Jan Dürig, Sven Diederichs, Jérôme Paggetti , Etienne Moussay, Stephan Stilgenbauer, Marc Zapatka, Peter Lichter y Martina Seiffert: Los exosomas derivados de tumores modulan la expresión de PD-L1 en monocitos. Ciencia Inmunología 2017, DOI: 10.1126/sciimmunol.aah5509

Una imagen para comunicados de prensa está disponible en:
http://www.dkfz.de/de/presse/pressemitteilungen/2017/bilder/Makrophage_Seiffert_Science_Immunol.jpg

BU: macrófago después del tratamiento con exosomas de color verde (núcleo azul, rojo: citoesqueleto)

El Centro Alemán de Investigación del Cáncer (Deutsches Krebsforschungszentrum, DKFZ) con sus más de 3.000 empleados es el instituto de investigación biomédica más grande de Alemania. En DKFZ, más de 1000 científicos investigan cómo se desarrolla el cáncer, identifican los factores de riesgo del cáncer y se esfuerzan por encontrar nuevas estrategias para evitar que las personas desarrollen cáncer. Desarrollan enfoques novedosos para hacer que el diagnóstico de tumores sea más preciso y el tratamiento de pacientes con cáncer sea más exitoso. El personal del Servicio de Información sobre el Cáncer (KID, por sus siglas en inglés) ofrece información acerca de la extendida enfermedad del cáncer para los pacientes, sus familias y el público en general. Junto con el Hospital Universitario de Heidelberg, DKFZ ha establecido el Centro Nacional de Enfermedades Tumorales (NCT) Heidelberg, donde los enfoques prometedores de la investigación del cáncer se traducen en la clínica. En el Consorcio Alemán para la Investigación Traslacional del Cáncer (DKTK), uno de los seis Centros Alemanes para la Investigación en Salud, DKFZ mantiene centros traslacionales en siete sitios universitarios asociados. La combinación de excelentes hospitales universitarios con investigación de alto perfil en un Centro Helmholtz es una contribución importante para mejorar las posibilidades de los pacientes con cáncer. DKFZ es miembro de la Asociación Helmholtz de Centros Nacionales de Investigación, con el noventa por ciento de su financiación procedente del Ministerio Federal de Educación e Investigación de Alemania y el diez por ciento restante del Estado de Baden-Württemberg. La combinación de excelentes hospitales universitarios con investigación de alto perfil en un Centro Helmholtz es una contribución importante para mejorar las posibilidades de los pacientes con cáncer. DKFZ es miembro de la Asociación Helmholtz de Centros Nacionales de Investigación, con el noventa por ciento de su financiación procedente del Ministerio Federal de Educación e Investigación de Alemania y el diez por ciento restante del Estado de Baden-Württemberg. La combinación de excelentes hospitales universitarios con investigación de alto perfil en un Centro Helmholtz es una contribución importante para mejorar las posibilidades de los pacientes con cáncer. DKFZ es miembro de la Asociación Helmholtz de Centros Nacionales de Investigación, con el noventa por ciento de su financiación procedente del Ministerio Federal de Educación e Investigación de Alemania y el diez por ciento restante del Estado de Baden-Württemberg.

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