La vacuna de neoantígeno estimula la respuesta inmune en el glioblastoma

El glioblastoma se denomina tumor inmunológicamente “frío”, una desventaja para el tratamiento con inmunoterapia, porque el tumor cerebral contiene muy pocas células inmunitarias necesarias para generar una respuesta inmunitaria contra el tumor.

Sin embargo, en un informe publicado en  Nature,  los científicos del Instituto del Cáncer Dana-Farber dicen que han demostrado que una vacuna personalizada de ‘neoantígeno’ puede estimular una respuesta contra el glioblastoma, con células T inmunitarias generadas por la vacuna que migran al tumor cerebral, creando un ambiente ‘más caliente’ e inflamado alrededor de las células cancerosas. El enfoque de la vacuna neoantígeno ha sido pionero en el laboratorio de  Catherine Wu, MD , en Dana-Farber.

“Esta es la primera vez que se demuestra que una vacuna puede generar células inmunitarias contra el tumor que pueden pasar del torrente sanguíneo a un tumor de glioblastoma”, dijo  David Reardon, MD , autor principal del estudio. Reardon es director clínico del Centro de Neurooncología de Dana-Farber.

Un sello distintivo del cáncer es la presencia de mutaciones en el ADN que alteran las propiedades de crecimiento de las células cancerosas. La vacuna personalizada utilizada en el  estudio de Nature  aprovecha el hecho de que algunas de estas mutaciones hacen que las células cancerosas muestren moléculas peptídicas llamadas neoantígenos en su superficie. Debido a que estos neoantígenos no están presentes en la superficie de las células normales, son objetivos ideales para el reconocimiento y ataque del sistema inmunitario. Los cánceres cuyas células contienen una mayor cantidad de neoantígenos tienden a responder mejor a la inmunoterapia. El glioblastoma es un tumor “frío” porque tiene una carga relativamente baja de mutaciones y, en consecuencia, menos neoantígenos.

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Este ensayo de fase 1/1b se diseñó para evaluar la viabilidad y la seguridad del enfoque de la vacuna. La vacuna fue extremadamente segura sin efectos secundarios significativos. Para crear la vacuna para un paciente individual, el tejido tumoral extraído durante la cirugía inicial se sometió a un análisis de ADN y se comparó con el ADN normal del paciente para identificar los neoantígenos expresados ​​por las células tumorales. Las pequeñas proteínas (péptidos) de los neoantígenos se sintetizaron en un laboratorio y formaron la base de la vacuna. Cuando se administran al paciente, los neoantígenos de la vacuna “entrenan” al sistema inmunitario para detectar y atacar las células tumorales del glioblastoma.

Los coautores del Departamento de Neurocirugía del Brigham and Women’s Hospital extrajeron tejido tumoral a partir del cual se desarrollaron las vacunas personalizadas.

“Este enfoque personalizado para crear una vacuna que pueda revitalizar el sistema inmunitario de un paciente representa la culminación de una colaboración entre expertos en neurocirugía y neurooncología”, dijo el coautor Antonio Chiocca, MD, presidente del Departamento de Neurocirugía del Brigham and Women’s. . “Estamos encantados de haber desempeñado un papel en este trabajo innovador”.

Diez pacientes se inscribieron en el estudio de vacunas informado. Un paciente fue retirado debido a que había muy pocos neoantígenos presentes en su tumor y otro tenía una enfermedad que progresó rápidamente antes de que se formulara la vacuna. Las vacunas creadas para los ocho pacientes restantes contenían entre siete y 20 péptidos neoantígenos. Aunque los ocho pacientes vacunados en el estudio murieron a causa de un tumor progresivo, su supervivencia fue más prolongada de lo que normalmente se observa en los pacientes con GBM.

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De los ocho pacientes que recibieron la vacuna, se observó una respuesta robusta de células T frente a múltiples neoantígenos vacunados en los dos pacientes que no recibieron dexametasona cuando se administró la vacuna. La dexametasona es un fuerte medicamento esteroide antiinflamatorio que se administra de forma rutinaria a los pacientes con cáncer cerebral debido a la inflamación cerebral causada por el tumor. Los demás pacientes, que recibieron dexametasona durante la vacunación, no respondieron.

“Basándonos en los dos pacientes que mostraron una respuesta, los resultados mostraron que una vacuna de neoantígeno personalizada puede activar las células inmunitarias en el torrente sanguíneo y, además, estas células pueden migrar al sitio del tumor”, dijo el autor principal, Derin Keskin, PhD,/ Esto se demostró mediante el uso de un enfoque novedoso para rastrear molecularmente las células T con reactividad específica contra los neoantígenos inmunizantes, un enfoque diseñado por el equipo del Laboratorio de Inmunogenómica Traslacional del DFCI, codirigido por Keskin, Ken Livak, PhD y Sachet Shukla, PhD. Reardon dijo: “Estos resultados proporcionan una prueba del principio de que la vacuna personalizada es una estrategia para convertir un tumor inmunológicamente frío en un tumor inflamado”.

“Habiendo demostrado que la vacuna puede estimular una respuesta inmunitaria en el glioblastoma”, dijo Reardon, “el siguiente paso es agregar un fármaco de inmunoterapia llamado inhibidor de puntos de control, destinado a liberar la respuesta inmunitaria de los ‘frenos’ moleculares para que las células T puedan reaccionar más fuertemente contra el tumor.” Se espera que la vacuna de neoantígeno junto con el inhibidor del punto de control sea sinérgica, lo que conducirá a una respuesta inmune antitumoral más fuerte. Además, los pacientes con glioblastoma recibirán Avastin en lugar de esteroides para tratar la inflamación cerebral.

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Otros autores del informe están afiliados a Dana-Farber, el Hospital General de Massachusetts, el Hospital Brigham and Women’s, el Instituto Broad del MIT y Harvard, Neon Therapeutics, la Facultad de Medicina de Harvard y otras organizaciones.

El apoyo para la investigación fue proporcionado por la Fundación de la Familia Ben y Catherine Ivy, la Fundación de la Familia Blavatnik, la Fundación ABC2, el programa Broad Institute SPARC; subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud NCI-1RO1CA155010-02, NHLBI-5R01HL103532-03; el Fondo de Investigación de Melanoma e Inmuno-Oncología de la Familia Francis y Adele Kittredge; el Fondo de Investigación de la Familia Faircloth; NIH/NCI R21 CA216772-01A1; NCI-SPORE-2P50CA101942-11A1;NHLBI-T32HL007627; el Programa de Liderazgo STEM de Zuckerman; el Fondo de Dotación Benoziyo para el Avance de la Ciencia; P50 CA165962 (SPORE) y P01 CA163205; la beca del Centro DFCI para la Investigación de Inmunoterapia del Cáncer; y el Programa de Becarios de Investigación Médica del Instituto Médico Howard Hughes.

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