La terapia génica a través de la piel podría tratar enfermedades como la obesidad

Un equipo de investigación con sede en la Universidad de Chicago superó los desafíos que han limitado la terapia génica y demostró cómo su enfoque novedoso con el trasplante de piel podría permitir una amplia gama de terapias basadas en genes para tratar muchas enfermedades humanas.

En un estudio publicado  en la revista  Cell Stem Cell , los investigadores proporcionan una “prueba de concepto”. Describen la terapia génica administrada a través de trasplantes de piel para tratar dos enfermedades humanas relacionadas y extremadamente comunes: la diabetes tipo 2 y la obesidad.

“Resolvimos algunos obstáculos técnicos y diseñamos un modelo de trasplante de piel de ratón a ratón en animales con sistemas inmunológicos intactos”, dijo el autor del estudio, Xiaoyang Wu, profesor asistente en el Departamento Ben May de Investigación del Cáncer de la Universidad de Chicago. “Creemos que esta plataforma tiene el potencial de conducir a una terapia génica segura y duradera en ratones y, esperamos, en humanos, utilizando células seleccionadas y modificadas de la piel”.

A partir de la década de 1970, los médicos aprendieron cómo recolectar células madre de la piel de un paciente con heridas por quemaduras extensas, cultivarlas en el laboratorio y luego aplicar el tejido cultivado en el laboratorio para cerrar y proteger las heridas del paciente. Este enfoque ahora es estándar. Sin embargo, la aplicación de trasplantes de piel está mejor desarrollada en humanos que en ratones.

“El sistema del ratón es menos maduro”, dijo Wu. “Nos tomó algunos años optimizar nuestro sistema de cultivo de organoide de piel en 3-D”.

Este estudio es el primero en demostrar que un injerto de piel diseñado puede sobrevivir a largo plazo en ratones de tipo salvaje con sistemas inmunitarios intactos. “Tenemos una tasa de éxito superior al 80 por ciento con el trasplante de piel”, dijo Wu. “Esto es emocionante para nosotros”.

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Aumentar Los Niveles De Insulina Para Reducir El Peso

Los investigadores se centraron en la diabetes porque es una enfermedad no cutánea común que se puede tratar mediante la administración estratégica de proteínas específicas.

Insertaron el gen del péptido 1 similar al glucagón ( GLP1 ), una hormona que estimula al páncreas para que secrete insulina. Esta insulina adicional elimina el exceso de glucosa del torrente sanguíneo, previniendo las complicaciones de la diabetes. GLP1  también puede retrasar el vaciamiento gástrico y reducir el apetito.

Usando CRISPR, una herramienta para la ingeniería genética precisa, modificaron el gen GLP1. Insertaron una mutación, diseñada para extender la vida media de la hormona en el torrente sanguíneo, y fusionaron el gen modificado con un fragmento de anticuerpo para que circulara en el torrente sanguíneo por más tiempo. También conectaron un promotor inducible, lo que les permitió activar el gen para producir más  GLP1 , según fuera necesario, exponiéndolo al antibiótico doxiciclina. Luego insertaron el gen en las células de la piel y cultivaron esas células.

Cuando estas células cultivadas se expusieron a una interfaz aire/líquido en el laboratorio, se estratificaron, generando lo que los autores llamaron un “organoide similar a la piel” de varias capas. Luego, injertaron esta piel alterada genéticamente cultivada en laboratorio en ratones con sistemas inmunológicos intactos. No hubo rechazo significativo de los injertos de piel trasplantados.

Cuando los ratones comieron alimentos que contenían cantidades diminutas de doxiciclina, liberaron niveles de  GLP1 dependientes de la dosis  en la sangre. Esto aumentó rápidamente los niveles de insulina en sangre y redujo los niveles de glucosa en sangre.

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Cuando los investigadores alimentaron a ratones normales o genéticamente alterados con una dieta rica en grasas, ambos grupos aumentaron de peso rápidamente. Se volvieron obesos. Cuando los ratones normales y con alteraciones genéticas recibieron la dieta alta en grasas junto con niveles variables de doxiciclina, para inducir la liberación de GLP1, los ratones normales engordaron y los ratones que expresaban  GLP1  mostraron un menor aumento de peso.

La expresión de  GLP1  también redujo los niveles de glucosa y redujo la resistencia a la insulina.

“Juntos, nuestros datos sugieren fuertemente que la terapia génica cutánea con expresión inducible de  GLP1  puede usarse para el tratamiento y la prevención de la obesidad y las patologías inducidas por la dieta”, escribieron los autores.

Cuando trasplantaron células humanas alteradas genéticamente a ratones con un sistema inmunológico limitado, vieron el mismo efecto. Estos resultados, escribieron los autores, sugieren que “la terapia génica cutánea para la secreción de GLP1 podría ser práctica y clínicamente relevante”.

Este enfoque, que combina la edición precisa del genoma  in vitro  con la aplicación efectiva de células modificadas  in vivo,  podría proporcionar “beneficios significativos para el tratamiento de muchas enfermedades humanas”, señalan los autores.

“Creemos que esto puede proporcionar una opción segura a largo plazo para el tratamiento de muchas enfermedades”, dijo Wu. “Podría usarse para administrar proteínas terapéuticas, reemplazando las proteínas faltantes para personas con un defecto genético, como la hemofilia. O podría funcionar como un sumidero metabólico, eliminando varias toxinas”.

Las células progenitoras de la piel tienen varias ventajas únicas que encajan perfectamente con la terapia génica. La piel humana es el órgano más grande y accesible del cuerpo. Es fácil de monitorear. La piel trasplantada se puede eliminar rápidamente si es necesario. Las células de la piel proliferan rápidamente en cultivo y se pueden trasplantar fácilmente. El procedimiento es seguro, mínimamente invasivo y económico.

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También hay una necesidad. Más de 100 millones de adultos estadounidenses tienen diabetes (30,3 millones) o prediabetes (84,1 millones), según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades. Más de dos de cada tres adultos tienen sobrepeso. Más de uno de cada tres son considerados obesos.

Otros autores del estudio fueron Japing Yue, Queen Gou y Cynthia Li de la Universidad de Chicago y Barton Wicksteed de la Universidad de Illinois en Chicago. Los Institutos Nacionales de Salud, la Sociedad Estadounidense del Cáncer y la Fundación V financiaron el estudio.

—El artículo apareció originalmente en Science Life.

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