La serotonina mejora la sociabilidad en un modelo de ratón con autismo

Los científicos del RIKEN Brain Science Institute (BSI) en Japón han relacionado la deficiencia temprana de serotonina con varios síntomas que ocurren en el trastorno del espectro autista (TEA). Publicado en Science Advances, el estudio examinó los niveles de serotonina, los circuitos cerebrales y el comportamiento en un modelo de ratón con TEA. Los experimentos demostraron que el aumento de la actividad serotoninérgica en el cerebro durante el desarrollo temprano llevó a una actividad cerebral más equilibrada y mejoró la sociabilidad anormal de estos ratones.

Como explica el líder del grupo, Toru Takumi, “aunque se pensaba que las anomalías en el sistema de la serotonina formaban parte de la fisiopatología de los pacientes con TEA, se desconocía por completo el impacto funcional de la deficiencia de serotonina en los TEA. Nuestro trabajo muestra que la intervención serotoninérgica temprana rescata las anomalías regionales de excitación/inhibición en el cerebro, así como las anomalías conductuales”.

Aunque las causas y los síntomas de ASD son variados, muchas personas con ASD tienen demasiadas mutaciones genómicas. Anteriormente, el grupo de Takumi generó un modelo de ratón de ASD al duplicar en ratones una de las variaciones de copia más frecuentes encontradas en personas con ASD. Estos ratones muestran muchos síntomas de comportamiento de ASD, incluida una interacción social deficiente y una baja flexibilidad de comportamiento. Los ratones modelo también tienen niveles reducidos de serotonina en el cerebro durante el desarrollo, otro síntoma que se ha encontrado en pacientes con TEA.

En el trabajo recién publicado, los investigadores se centraron en este hallazgo y examinaron cómo afectaba el comportamiento de las neuronas en el cerebro, así como el comportamiento de los propios ratones. Después de determinar que la parte del cerebro que contiene la mayor cantidad de neuronas serotoninérgicas era menos activa en los ratones modelo ASD que en los ratones de tipo salvaje, el grupo examinó una región sensorial del cerebro que recibe información de estas neuronas serotoninérgicas.

Los pacientes con TEA a menudo exhiben respuestas anormales en las regiones sensoriales del cerebro, y los científicos de RIKEN encontraron anomalías similares en la región del cerebro de los ratones modelo que detecta el movimiento de los bigotes. Aunque los movimientos específicos de los bigotes normalmente se mapean estrechamente en esta región del cerebro, las imágenes de calcio mostraron que un movimiento dado de los bigotes activaba una región mucho más grande de la corteza sensorial en los ratones modelo ASD. Esto significa que las respuestas de las regiones vecinas estaban más superpuestas, lo que reduce la capacidad de distinguir sensaciones.

La superposición en los mapas sensoriales indicó que las neuronas normalmente inactivas estaban de alguna manera activas. Esto apuntó a una actividad inhibitoria reducida, y el grupo lo confirmó al mostrar que los ratones modelo ASD tenían menos sinapsis inhibitorias y una frecuencia más baja de entradas inhibitorias naturales en la región sensorial.

Estos hallazgos indicaron una anomalía en el equilibrio excitatorio/inhibidor cortical. El primer autor, Nobuhiro Nakai, señala: “Debido a que la región sensorial estaba recibiendo una entrada de serotonina anormalmente baja, razonamos que administrar terapia de serotonina a ratones bebés podría reducir el desequilibrio y también rescatar algunas de las anomalías de comportamiento”.

Para probar esta hipótesis, el equipo administró un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, comúnmente conocido como ISRS, a ratones bebés durante las primeras tres semanas después del nacimiento. Este período de tiempo correspondía al período de tiempo en el que se observó serotonina reducida en los ratones modelo. Los investigadores encontraron que las neuronas sensoriales en los ratones modelo tratados con ISRS mostraron respuestas inhibidoras más normales, lo que mejoró el equilibrio excitatorio/inhibidor.

También encontraron que esta intervención mejoró el comportamiento social de los ratones modelo en la edad adulta. El comportamiento social se midió con una prueba en la que los ratones se exponen a una jaula con un ratón desconocido o una jaula vacía. Los ratones normales pasan más tiempo cerca de la jaula con el ratón desconocido, mientras que los ratones modelo ASD prefieren la jaula vacía. Después del tratamiento con ISRS, los ratones modelo ASD pasan más tiempo en la jaula con el ratón desconocido, lo que indica un comportamiento social más normal.

Se observó otra mejora en el comportamiento de comunicación de las crías de ratón ASD. Si bien estos cachorros mostraron ansiedad al producir más vocalizaciones de lo normal, este comportamiento fue rescatado por el tratamiento con ISRS. Estos hallazgos sugieren que la serotonina puede haber sido potencialmente terapéutica para síntomas discretos de TEA.

Mirando hacia el futuro, Takumi es optimista, pero cauteloso. “Nuestro modelo genético para ASD es uno de muchos y debido a que la cantidad de mutaciones genéticas asociadas con ASD es tan alta, necesitamos investigar las diferencias y los mecanismos comunes entre múltiples modelos genéticos de ASD. Además, antes de que podamos administrar ISRS a pacientes con TEA, debemos estudiar los efectos de los ISRS con más detalle, especialmente porque se han informado efectos adversos en algunos estudios con animales”.

Referencia

• Nobuhiro Nakai*, Masatoshi Nagano*, Fumihito Saitow*, Yasuhito Watanabe§, Yoshinobu Kawamura, Akiko Kawamoto, Kota Tamada, Hiroshi Mizuma, Hirotaka Onoe, Yasuyoshi Watanabe, Hiromu Monai, Hajime Hirase, Jin Nakatani, Hirofumi Inagaki, Tomoyuki Kawada, Taisuke Miyazaki, Masahiko Watanabe, Yuka Sato, Shigeo Okabe, Kazuo Kitamura, Masanobu Kano, Kouichi Hashimoto, Hidenori Suzuki§, Toru Takumi§(*Igual contribución a este trabajo, §Autores correspondientes), “Serotonin Rebalances Cortical Tuning and Behavior Linked to Autism Síntomas en ratones 15q11-13 CNV”, Science Advances , doi: 10.1126/sciadv.1603001