La secuenciación de pacientes sanos revela que muchos conllevan riesgos de enfermedades genéticas raras

La secuenciación del genoma completo implica el análisis de los tres mil millones de pares de letras en el ADN de un individuo y ha sido aclamada como una tecnología que marcará el comienzo de una nueva era de predicción y prevención de enfermedades. Sin embargo, el uso de la secuenciación del genoma en individuos sanos es controvertido porque nadie comprende completamente cuántos pacientes portan variantes que los ponen en riesgo de enfermedades genéticas raras y cómo ellos y sus médicos responderán al conocer estos riesgos.

En un nuevo artículo publicado el 26 de junio en Annals of Internal Medicine  por investigadores del Brigham and Women’s Hospital y la Facultad de medicina de Harvard, junto con colaboradores del Baylor College of Medicine, informan los resultados del proyecto MedSeq de 4 años financiado por los NIH, el primer ensayo aleatorizado jamás realizado para examinar el impacto de la secuenciación del genoma completo en pacientes sanos de atención primaria.

En el Proyecto MedSeq, 100 personas sanas y sus médicos de atención primaria se inscribieron y aleatorizaron para que la mitad de los pacientes recibieran la secuenciación del genoma completo y la otra mitad no. Casi 5000 genes asociados con condiciones genéticas raras fueron analizados por expertos en cada paciente secuenciado, y los coinvestigadores de muchas disciplinas diferentes, incluidas la genética clínica, la genética molecular, la atención primaria, la ética y la ley, participaron en el análisis de los resultados.

Los investigadores encontraron que entre los 50 pacientes sanos de atención primaria que fueron asignados al azar para recibir la secuenciación del genoma, 11 (22 por ciento) portaban variantes genéticas que se predijo que causaban enfermedades raras no diagnosticadas previamente. Luego se observó que dos de estos pacientes tenían signos o síntomas de las condiciones subyacentes, incluido un paciente que tenía variantes que causaban una enfermedad ocular llamada fundus albipunctatus, que afecta la visión nocturna. Este paciente sabía que tenía dificultades para ver en condiciones de poca luz pero no había considerado la posibilidad de que sus problemas visuales tuvieran una causa genética.

Se descubrió que otro paciente tenía una variante genética asociada con la porfiria variegata, lo que finalmente explicaba las misteriosas erupciones cutáneas y la sensibilidad al sol del paciente y sus familiares. Los otros nueve participantes no tenían evidencia de las enfermedades genéticas por las que se predijo que estarían en riesgo. Por ejemplo, dos pacientes tenían variantes que se han asociado con anomalías del ritmo cardíaco, pero sus estudios cardiológicos fueron normales. Es posible, pero no del todo seguro, que puedan desarrollar problemas cardíacos en el futuro.

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“La secuenciación de individuos sanos inevitablemente revelará nuevos hallazgos para ese individuo, solo algunos de los cuales tendrán implicaciones reales para la salud”, dijo el autor principal Jason Vassy, ​​MD, MPH, investigador clínico en Brigham and Women’s Hospital, médico de atención primaria en VA Boston. Sistema de Salud y profesor asistente en la Escuela de Medicina de Harvard. “Este estudio brinda evidencia tranquilizadora de que los proveedores de atención primaria pueden recibir capacitación para manejar los resultados de secuenciación de sus pacientes de manera adecuada, y que es poco probable que los pacientes que reciben sus resultados experimenten ansiedad relacionada con esos resultados. Será necesaria una investigación continua sobre los resultados de la secuenciación antes de que se pueda justificar médicamente el uso rutinario de la secuenciación del genoma en la atención primaria de adultos sanos en general”.

Los médicos de atención primaria recibieron seis horas de capacitación al comienzo del estudio sobre cómo interpretar un informe de prueba del genoma de una página especialmente diseñado que resume el análisis de laboratorio. La consulta con especialistas en genética estaba disponible, pero no era obligatoria. Luego, los médicos de atención primaria usaron su propio juicio sobre qué hacer con la información y los investigadores monitorearon las interacciones por seguridad y rastrearon los resultados médicos, conductuales y económicos.

Los investigadores señalan que analizaron variantes de casi 5000 genes asociados con enfermedades genéticas raras. Estos incluyeron genes únicos que causan un riesgo significativamente mayor de trastornos raros que las variantes de bajo riesgo para trastornos comunes informados por las empresas de pruebas genéticas directas al consumidor. Ningún estudio previo ha examinado individuos sanos en busca de variantes patógenas (de alto riesgo) en tantos genes de enfermedades raras.

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“Nos sorprendió ver cuántas personas aparentemente sanas tienen una variante de riesgo de una enfermedad genética rara”, dijo Heidi Rehm, PhD, directora del Laboratorio de Medicina Molecular y coinvestigadora del estudio que dirigió el análisis del genoma. “Descubrimos que aproximadamente una quinta parte de esta población de muestra portaba variantes patógenas, y esto sugiere que la carga potencial del riesgo de enfermedades raras en nuestra población general podría ser mucho mayor de lo que se sospechaba anteriormente.

Sin embargo, la penetrancia, o la probabilidad de que las personas portadoras de una de estas variantes eventualmente desarrollen la enfermedad, no se conoce por completo”.

Además, los investigadores compararon los dos brazos del estudio y encontraron que los pacientes que recibieron los resultados de la secuenciación del genoma no mostraron niveles más altos de ansiedad. Sin embargo, se sometieron a una mayor cantidad de exámenes médicos e incurrieron en un promedio de $350 más en gastos de atención médica en los seis meses posteriores a la divulgación de sus resultados. Las diferencias económicas no fueron estadísticamente significativas con el pequeño tamaño de la muestra en este estudio.

“Debido a que los participantes en el Proyecto MedSeq fueron asignados al azar, pudimos examinar cuidadosamente los niveles de ansiedad o angustia en aquellos que recibieron información sobre el riesgo genético y compararlos con los que no la recibieron. Si bien muchos pacientes optaron por no participar en el estudio debido a preocupaciones sobre lo que podrían aprender, o por temor a la futura discriminación del seguro, aquellos que participaron no mostraron un aumento en la angustia, incluso cuando supieron que tenían variantes de riesgo para condiciones intratables. ”, dijo Amy McGuire, PhD, directora del Centro de Ética Médica y Política de Salud de Baylor College of Medicine. McGuire supervisó los componentes éticos y legales del Proyecto MedSeq.

También ha habido una gran preocupación en la comunidad médica acerca de si los médicos de atención primaria pueden manejar adecuadamente estos hallazgos complicados. Pero cuando un panel de genetistas expertos revisó qué tan bien los médicos de atención primaria manejaban a los pacientes con posibles variantes genéticas de riesgo, los expertos determinaron que solo dos de los 11 casos se manejaron de manera inapropiada y que estos pacientes no sufrieron ningún daño.

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Los investigadores del Proyecto MedSeq señalan que los hallazgos del estudio deben interpretarse con cautela debido al pequeño tamaño de la muestra y porque el estudio se realizó en un centro médico académico donde ni los pacientes ni los médicos de atención primaria son representativos de la población general. También recalcaron que portar un marcador de riesgo genético no significa que los pacientes tengan o vayan a tener definitivamente la enfermedad en cuestión. Quedan preguntas críticas sobre si el descubrimiento de dichos marcadores de riesgo en personas sanas realmente proporcionará beneficios para la salud o generará pruebas innecesarias y procedimientos posteriores que podrían hacer más daño que bien.

“La integración de la secuenciación del genoma y otras tecnologías ómicas en la práctica diaria de la medicina es una perspectiva extraordinariamente emocionante con el potencial de anticipar y prevenir enfermedades a lo largo de la vida de un individuo”, dijo el autor principal Robert C. Green, MD, MPH, medical genetista del Brigham and Women’s Hospital, miembro asociado del Broad Institute y profesor de medicina de la Harvard Medical School que dirige el Proyecto MedSeq. “Pero necesitaremos estudios de resultados adicionales rigurosamente diseñados y bien controlados como el Proyecto MedSeq con tamaños de muestra más grandes y con resultados recopilados durante períodos de tiempo más largos para demostrar todo el potencial de la medicina genómica”.

El Proyecto MedSeq es uno de los sitios del Consorcio de Investigación Exploratoria de Secuenciación Clínica y fue financiado por el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano, parte de los Institutos Nacionales de Salud.

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