La respuesta inmune materna afecta los genes en la microglía, el desarrollo neural

(SACRAMENTO, California) —

Los investigadores del Instituto MIND de UC Davis han demostrado en un modelo de ratón que una respuesta inmunitaria materna elevada cambia el panorama epigenético en la microglía de la descendencia, células inmunitarias que se encuentran en el cerebro y la médula espinal. Estos cambios afectan a los genes asociados con la señalización inmunitaria y el desarrollo neuronal, algunos de los cuales se han implicado en el trastorno del espectro autista (TEA). El estudio fue publicado en línea en la revista  Glia .

“Los genes que identificamos que tenían diferencias en la metilación y los cambios en la expresión mostraron una superposición o un enriquecimiento de genes que habían sido identificados como factores de riesgo genéticos para el autismo, así como genes que se expresaron de manera diferente en muestras de cerebro humano con autismo”, dijo Annie Vogel. Ciernia, becaria del Programa de Capacitación en Investigación sobre el Autismo (ARTP), investigadora postdoctoral principal en el laboratorio LaSalle en UC Davis y primera autora del artículo.

Los estudios epidemiológicos han demostrado que las mujeres que experimentan asma, infecciones y otras reacciones inmunitarias durante el embarazo tienen hijos que corren un mayor riesgo de TEA. Sin embargo, la ciencia ha sido turbia sobre cómo estas respuestas inmunitarias maternas se traducen en trastornos del desarrollo neurológico.

“Queríamos identificar algunos de los mecanismos subyacentes a los hallazgos epidemiológicos de que el asma alérgica materna aumenta el riesgo de tener un hijo con TEA”, dijo Vogel Ciernia.

Los procesos epigenéticos, como la metilación, son un posible mecanismo. Los cambios epigenéticos actúan como intermediarios entre el entorno de la madre y el ADN del niño, ajustando la actividad de los genes sin alterar realmente el genoma.

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Para obtener más información, los investigadores estudiaron un modelo de ratón con asma alérgica materna desarrollado por Paul Ashwood, profesor del Departamento de Microbiología e Inmunología Médica y autor principal del artículo. El modelo exhibe comportamientos repetitivos y otros similares al ASD.

“Tienes este evento de asma alérgico materno durante el embarazo, y luego tienes estos efectos muy duraderos en el comportamiento de la descendencia”, dijo Vogel Ciernia. “Queríamos averiguar a qué podrían deberse algunos de estos efectos a largo plazo. Observamos las células inmunitarias en el cerebro, que pensamos que podrían estar contribuyendo a estos efectos”.

El equipo analizó los cambios en la metilación y la expresión génica en la microglía y encontró variaciones significativas que afectan la señalización inmunitaria, la inflamación y el desarrollo microglial. Además, los genes asociados con el desarrollo sináptico también se vieron afectados. A veces se encuentran variaciones en estos genes en personas que desarrollan TEA.

“Este es un modelo ambiental, pero estamos volviendo a los mismos genes que pueden mutar genéticamente y causar autismo en casos raros”, dijo Janine LaSalle, profesora del Departamento de Microbiología Médica e Inmunología y autora correspondiente. “Esa superposición con algunos de los genes fue bastante sorprendente”.

Este trabajo muestra la asociación interdisciplinaria entre los laboratorios Ashwood y LaSalle. Ciernia trabajó en estrecha colaboración con Milo Careaga, miembro de ARTP, posdoctorado en el laboratorio de Ashwood y segundo autor del artículo.

“Tenían la experiencia en inmunología y el modelo, y nosotros teníamos la epigenética y la epigenómica”, dijo Ciernia.

Al exponer el papel que puede desempeñar la epigenética microglial en los TEA, el artículo proporciona una posible estrategia terapéutica. Sin embargo, los investigadores advierten que estos mecanismos epigenéticos deben comprenderse mejor antes de buscar tratamientos.

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“El objetivo final sería identificar las vías que se ven afectadas, lo que podría ser un objetivo terapéutico para revertirlo y mejorar potencialmente los comportamientos”, dijo Ciernia. “Pero necesitamos tener una mejor idea de si estos cambios están impulsando la condición o el resultado de un modelo compensatorio”. 

Este trabajo fue financiado por el NIH (T32MH073124-06, 3R01NS081913-11S1, 829 R21HD086669, R21ES025560, IDDRC U54 HD079125 y 830 5R01NS081913-14), International Rett Syndrome Foundation, Autism Speaks Foundation (7567), Peter EmchRSAD Foundation and Foundation la Fundación Jane Botsford Johnson.

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