La proteína vincula el abuso del alcohol y los cambios en el centro de recompensa del cerebro

El bloqueo de la acción de la proteína hace que los ratones abandonen los ‘problemas con la bebida’, encuentra un estudio de la UCSF

Cuando se les da acceso al alcohol, con el tiempo los ratones desarrollan un patrón similar a lo que llamaríamos “problemas con la bebida” en las personas, pero los mecanismos cerebrales que impulsan este cambio no están claros. Ahora, un equipo de investigadores de UC San Francisco ha identificado una proteína que vincula el consumo de alcohol con cambios estructurales en uno de los “centros de recompensa” en el cerebro del ratón.

El trabajo, publicado en línea el 7 de septiembre de 2017 en  Neuron , arroja nueva luz sobre el efecto dominó molecular por el cual el alcohol desencadena cambios duraderos en las células cerebrales que impulsan el consumo excesivo de alcohol, dijeron los científicos.

Aunque es legal y fácil de obtener, el alcohol sigue siendo una droga inusual y misteriosa a nivel científico. Los investigadores aún no saben cómo el etanol, una molécula diminuta que, a diferencia de otras drogas de abuso, no tiene un sitio de acción específico, puede alterar la función cerebral para promover el consumo compulsivo e incontrolado y la búsqueda de alcohol a pesar de las consecuencias negativas.

“Hay, con razón, mucha atención de los medios en este momento sobre el abuso y la adicción a los opiáceos”, dijo  Dorit Ron , PhD, profesora y titular de la Cátedra de Biología Celular de la Adicción en el Departamento de Neurología de la UCSF, y autora principal del nuevo estudio. “Pero el abuso y la adicción al alcohol son problemas mucho mayores, y el costo humano es asombroso: 3,3 millones de personas mueren cada año en el mundo a causa del abuso del alcohol. Desafortunadamente, solo hay unos pocos medicamentos en el mercado para reducir las ansias y las recaídas, y ninguno de ellos funciona muy bien”.

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El trabajo previo en roedores del laboratorio de Ron y otros ha sugerido que una proteína con el nombre de mTORC1 puede ser un mediador clave de la adicción a múltiples drogas de abuso, incluidas la cocaína, la morfina y el alcohol. En estudios anteriores, su laboratorio demostró que beber en exceso aumenta la actividad de mTORC1 en el núcleo accumbens, una parte importante del circuito de recompensa del cerebro, y que esta mayor actividad de mTORC1 está asociada con la búsqueda de alcohol. Estos hallazgos sugirieron que mTORC1 podría desencadenar cambios estructurales en el núcleo accumbens que refuerzan las asociaciones positivas con el alcohol, lo que contribuye al ciclo de consumo excesivo de alcohol.

Un trabajo anterior del laboratorio de Ron también encontró que el bloqueo de la actividad de mTORC1 con rapamicina, un fármaco supresor de la inmunidad común, provocó que los roedores redujeran significativamente su consumo de alcohol, sin afectar su gusto por otras sustancias gratificantes, como el agua azucarada. Pero debido a que la rapamicina tiene efectos secundarios significativos, no es adecuada para tratar a las personas con trastorno por consumo de alcohol. Para ayudar en la búsqueda de fármacos nuevos y más específicos para tratar el abuso del alcohol, el equipo de Ron quería comprender mejor el papel de mTORC1 en la adicción al alcohol.

La función normal de mTORC1 es promover la síntesis de nuevas proteínas, por lo que en el nuevo estudio, la asociada postdoctoral  Sophie Laguesse , PhD, y sus colegas en el laboratorio de Ron usaron una técnica llamada RNAseq para buscar nuevas proteínas que podrían estar relacionadas con la actividad de mTORC1 en el cerebro de ratón en respuesta al alcohol.

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De las 12 proteínas que encontraron, los investigadores se centraron en una llamada prosapip1: un estudio anterior había demostrado que desempeña algún papel en las sinapsis, aunque aún no se había identificado su función específica. Descubrieron que esta proteína cambia la estructura y la actividad de las neuronas en el núcleo accumbens después de que los ratones bebieran alcohol durante mucho tiempo. Cuando los autores bloquearon genéticamente la producción de prosapip1, estos cambios dependientes del alcohol se redujeron significativamente, y cuando se les ofreció elegir entre alcohol y agua, los ratones en los que se bloqueó prosapip1 redujeron su preferencia por el alcohol.

Esta reducción en la preferencia por el alcohol fue bastante específica: el consumo de agua azucarada de los ratones, normalmente muy gratificante, no se vio afectado por el bloqueo de la proteína.

“Hemos identificado una nueva proteína que juega un papel crucial en el cambio del panorama de las neuronas en el núcleo accumbens, lo que luego conduce a una escalada de los problemas con la bebida”, dijo Ron. “Estos hallazgos abren la puerta a la investigación sobre el papel de la proteína en la plasticidad neural, y también sobre cómo el alcohol y otras drogas de abuso alteran nuestros cerebros”.

Los hallazgos plantan mTORC1 y las moléculas asociadas firmemente en las vías neuronales que permiten el abuso de drogas, y Ron espera que la investigación futura permita a los científicos desarrollar enfoques nuevos y altamente específicos para tratar el flagelo generalizado de la adicción.

“He estado investigando sobre la neurobiología molecular del abuso del alcohol durante muchos años y esta es la primera vez que veo una molécula de señalización que parece ser compartida por muchas drogas de abuso”, dijo Ron. “Creo que, en cierto modo, esto puede ser una puerta de entrada para comprender la adicción a las drogas: es un momento muy emocionante”.

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La investigación fue apoyada por las subvenciones P50AA017072, P50AA010761 y ZIA-AA000421 del Instituto Nacional de Abuso de Alcohol y Alcoholismo (NIAAA), y la Fundación Educativa Belga Estadounidense.

Los autores adicionales del artículo fueron Nadege Morisot, PhD, Feng Liu, PhD, Samuel A. Sakhai, PhD, Khanhky Phamluong, PhD, y Kevin J. Bender, PhD, de UCSF; Jung Hoon Shin, PhD, Martin F. Adrover, PhD y Veronica A. Alvarez, PhD, del NIAAA; y Marcelo F. Lopez, PhD, William C. Griffin III, PhD, y Howard C. Becker, PhD, de la Universidad Médica de Carolina del Sur.

UC San Francisco (UCSF) es una universidad líder dedicada a promover la salud en todo el mundo a través de la investigación biomédica avanzada, la educación de posgrado en ciencias biológicas y profesiones de la salud, y la excelencia en la atención al paciente. Incluye las mejores escuelas de posgrado en odontología, medicina, enfermería y farmacia; una división de posgrado con programas de renombre nacional en ciencias básicas, biomédicas, traslacionales y de población; y una empresa preeminente de investigación biomédica. También incluye UCSF Health, que comprende tres hospitales de primer nivel,  UCSF Medical Center  y UCSF Benioff Children’s Hospitals en  San Francisco  y  Oakland , y otros hospitales asociados y afiliados y proveedores de atención médica en toda el Área de la Bahía.

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