La proteína Tau del Alzheimer forma complejos tóxicos con las membranas celulares

La enfermedad de Alzheimer es causada por marañas en el cerebro formadas por proteínas Tau agregadas que funcionan mal. Los científicos de EPFL han descubierto una nueva forma tóxica de Tau que se forma como resultado de su interacción con las membranas celulares. La investigación se  publica en Nature Communications  y proporciona nuevos conocimientos sobre los posibles mecanismos por los cuales esta proteína se mueve en el cerebro y mata las neuronas.

Los cerebros de los pacientes con la enfermedad de Alzheimer contienen ovillos característicos dentro de las neuronas. Estos enredos se forman cuando una proteína llamada Tau se agrega en fibrillas retorcidas. Como resultado, los sistemas de transporte de las neuronas se desintegran, los nutrientes esenciales no pueden pasar y las células comienzan a morir, afectando las funciones del cerebro y dando lugar a los síntomas de la enfermedad.

Dado su papel en la patología de la enfermedad de Alzheimer, la proteína Tau se ha investigado ampliamente. Con el fracaso reciente de varios ensayos clínicos de terapias dirigidas a amiloide, Tau se ha convertido en uno de los objetivos terapéuticos más buscados para la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, aún quedan preguntas sobre cómo Tau se propaga en el cerebro y mata las neuronas. Se ha demostrado que la membrana celular desempeña un papel en la regulación de las propiedades de agregación y las funciones fisiológicas de Tau, pero aún no comprendemos cómo la interacción entre Tau y las membranas lipídicas puede conducir a la pérdida de neuronas que se observa en la enfermedad de Alzheimer.

Ahora, el  laboratorio de Hilal Lashuel en la EPFL , en colaboración con el laboratorio de Thomas Walz en la Universidad Rockefeller, descubrió que las proteínas Tau individuales interactúan y alteran la membrana celular de las neuronas. Esta disrupción da lugar a complejos muy estables formados por varias proteínas Tau, así como por moléculas de grasa (fosfolípidos) de la membrana.

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Estudios posteriores demostraron que los complejos de proteína/fosfolípidos son absorbidos más fácilmente por las neuronas en comparación con la forma de fibrillas de la proteína e inducen toxicidad en las neuronas primarias del hipocampo  in vitro . El hipocampo es donde se procesa la memoria, y la pérdida de neuronas del hipocampo es un síntoma clásico de la enfermedad de Alzheimer. Los complejos fueron detectables con un anticuerpo (MC-1) que se utiliza como estándar para detectar conformaciones patológicas de Tau, lo que significa que comparten algunas características de la forma patológica de la proteína.

“Nuestro objetivo era identificar la secuencia y los factores estructurales que impulsan la interacción de Tau con las membranas y la formación de estos complejos para que podamos desarrollar estrategias para interferir con su formación y bloquear su toxicidad”, dice Nadine Ait Bouziad, estudiante de doctorado que dirigió el estudio.

En colaboración con el profesor David Eliezer de la Facultad de Ciencias Médicas Weill Cornell de Nueva York, los investigadores utilizaron resonancia magnética nuclear (RMN) para obtener información sobre la estructura de Tau en el núcleo de los complejos. Esto reveló que los núcleos están formados por dos pequeños péptidos, cada uno de los cuales tiene solo seis aminoácidos. Estos péptidos se denominan PHF6* y PHF6, y desempeñan un papel importante en la conducción de la agregación y ensamblaje de Tau en las fibrillas. Su presencia conecta los complejos proteína/fosfolípidos con el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.

Sobre la base de sus hallazgos, los investigadores pudieron producir proteína Tau mutante. Las mutaciones introducidas interrumpieron la capacidad de Tau para interactuar con las membranas celulares, pero lo hicieron sin interferir con su capacidad para formar fibrillas. La idea detrás de esto es que tales mutantes puedan usarse para desacoplar estos dos procesos, lo que permitiría a los investigadores investigar el efecto que estas interacciones de membrana tienen sobre la función, la agregación y la toxicidad de Tau en cultivos de neuronas primarias. Este sería un primer paso para obtener una imagen más clara de cómo comienzan a formarse los enredos de Tau, lo que sería fundamental si queremos desarrollar terapias eficientes para contrarrestar su toxicidad.

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“Nuestros hallazgos apuntan hacia una forma novedosa de complejos de proteína Tau/fosfolípidos que podrían ser parte de un mecanismo dependiente de la membrana que regula la estructura Tau, la oligomerización, la toxicidad y posiblemente su tráfico normal y aberrante entre y dentro de las neuronas”, dice Hilal Lashuel. “Al desarrollar herramientas que nos permitan detectar, interrumpir y/o atacar estos complejos, esperamos identificar estrategias novedosas para inhibir la agregación de Tau, la toxicidad y la propagación de patologías en el cerebro con Alzheimer”.

Contribuciones

  • Medicina Weill Cornell
  • La Universidad Rockefeller

Fondos

  • Inmune a la CA
  • EPFL
  • Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. (NIH)

Referencia

Nadine Ait-Bouziad, Guohua Lv, Anne-Laure Mahul-Mellier, Shifeng Xiao, Gizem Zorludemir, David Eliezer, Thomas Walz, Hilal A. Lashuel. Descubrimiento y Caracterización de Complejos Oligoméricos Tau/Fosfolípidos Estables y Tóxicos. Nature Communications  22 de noviembre de 2017. DOI: 10.1038/s41467-017-01575-4

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