La proteína de una sola bacteria estreptocócica activa el sistema de alerta temprana de los glóbulos blancos

Un hallazgo que pasó desapercibido durante casi un siglo podría tener implicaciones para el diseño de vacunas y el tratamiento del síndrome de shock tóxico

La bacteria Streptococcus del grupo A   , la causa de la faringitis estreptocócica y de las infecciones carnívoras, ha sido bien estudiada durante casi un siglo. Pero los investigadores de la Facultad de Medicina y la Facultad de Farmacia y Ciencias Farmacéuticas Skaggs de la Universidad de California en San Diego hicieron recientemente un descubrimiento sorprendente: la proteína M del estreptococo por sí sola elimina los macrófagos, pero no otros tipos de células inmunitarias. El autosacrificio de los macrófagos sirve como una advertencia temprana de infección para el resto del sistema inmunológico.

El estudio, publicado el 7 de agosto en  Nature Microbiology , reveló nuevas funciones para la proteína M bien estudiada y para los macrófagos. Los investigadores dijeron que esta nueva información debería informar las estrategias actuales de vacunas contra el estreptococo, muchas de las cuales se basan en la proteína M, y los nuevos enfoques de tratamiento para las infecciones invasivas y el síndrome de shock tóxico, donde las respuestas hiperinmunes pueden ser perjudiciales.

La proteína M, una molécula abundante similar a un tentáculo que se proyecta desde la superficie de la bacteria, es el factor de virulencia más importante del estreptococo. Se sabe que la proteína M ayuda a las bacterias a adherirse a los tejidos humanos, dificulta que las células inmunitarias absorban a las bacterias y se une o inhibe otros componentes del sistema inmunitario humano, como los anticuerpos y los péptidos antimicrobianos.

“Pensamos que ya sabíamos casi todo lo que había que saber sobre cómo la proteína M ayuda a los estreptococos a afianzarse en el cuerpo humano y evitar el sistema inmunitario, por lo que este fue un descubrimiento totalmente inesperado, y algo especialmente dramático para que una célula inmunitaria hacer”, dijo Victor Nizet, MD, profesor de pediatría y farmacia, quien dirigió el estudio con Partho Ghosh, PhD, profesor de química y bioquímica en UC San Diego.

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Después de notar que los macrófagos en un plato de laboratorio morían rápidamente después de la exposición a la proteína M, los investigadores querían determinar por qué, y por qué sucede solo con los macrófagos. Descubrieron que los macrófagos reconocen las bacterias estreptocócicas y responden activando genes que codifican IL-1beta, una molécula de señalización proinflamatoria, y componentes de NLRP3, maquinaria celular que controla la inflamación. Al mismo tiempo, estos macrófagos también engullen proteínas M liberadas de la superficie celular bacteriana, lo que desencadena una segunda señal necesaria para la activación de NLRP3.

Como resultado, los macrófagos liberan rápidamente IL-1beta como una señal de advertencia a otras partes del sistema inmunitario, pero a un costo para ellos mismos: se suicidan celularmente en el proceso, aumentando aún más la respuesta inflamatoria. La inflamación es buena para combatir una infección, pero en exceso puede provocar una serie de problemas de salud.

“Entonces, puede ver esto como un sistema de alerta temprana beneficioso para la infección, como Paul Revere saliendo con una linterna para advertir que vienen los británicos”, dijo Nizet. “El problema es que si un millón de personas, o un millón de macrófagos, encienden linternas a la vez y el heno se incendia, entonces estás en problemas”.

Así es como se desarrolló en los sistemas vivos: mientras que los macrófagos en un plato de laboratorio infectados con bacterias estreptocócicas normales vivas arrojan IL-1beta y luego se suicidan, los estreptococos diseñados para carecer de proteína M no tienen el mismo efecto. Asimismo, los ratones a los que se les administró proteína M purificada sola produjeron significativamente más IL-1beta que los ratones que recibieron un control. Cuanta más proteína M recibieron, más IL-1beta generaron.

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Según Nizet, estos hallazgos subrayan el papel importante que han desempeñado el estreptococo y la proteína M en la historia humana, lo suficientemente importante como para que el sistema inmunitario humano haya desarrollado un sistema de respuesta rápida solo para ellos.

J. Andrés Valderrama, PhD, investigador postdoctoral en el grupo de investigación de Nizet y primer autor del estudio, describió el futuro de este trabajo.

“Nuestro estudio sugiere que atacar las proteínas M con vacunas o anticuerpos o bloquear la forma en que los macrófagos las llevan a la célula podría resultar clínicamente útil en los casos en que la hiperinflamación se haya convertido en un problema, como en una infección invasiva o síndrome de shock tóxico”, dijo. dijo. “Pero es un equilibrio delicado: no queremos bloquear por completo la señal de advertencia temprana o el sistema inmunitario perdería su primera línea de defensa contra el estreptococo”.

La proteína M está bajo consideración activa como antígeno vacunal. El desafío es que los anticuerpos humanos generados contra la proteína M pueden reaccionar de forma cruzada con el tejido del huésped, lo que lleva a la fiebre reumática, una enfermedad autoinmune. UC San Diego y otros investigadores están buscando soluciones alternativas y formas de eliminar las partes inmunogénicas de la proteína M.

Mientras tanto, Nizet y Valderrama también están trabajando para comprender mejor cómo interactúan las proteínas M y los macrófagos. Con ese fin, crearon una biblioteca de variantes de macrófagos, cada una con un gen diferente mutado mediante la técnica de edición de genes CRISPR-Cas9. Probarán cada variante para encontrar aquellas que sean resistentes al suicidio inducido por la proteína M. Sus hallazgos pueden hacer surgir más jugadores moleculares en este sistema de alerta temprana y, por lo tanto, proporcionar más objetivos terapéuticos para las infecciones estreptocócicas invasivas y el síndrome de shock tóxico.

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Su búsqueda es urgente: el estreptococo del grupo A es responsable de más de 700 millones de infecciones en todo el mundo cada año, con un estimado de 663 000 casos de enfermedad invasiva y 163 000 muertes.

Los coautores del estudio también incluyen: Angelica M. Riestra, Nina J. Gao, Christopher N. LaRock, Naveen Gupta, Syed Raza Ali y Hal M. Hoffman, todos en UC San Diego.

Esta investigación fue financiada, en parte, por los Institutos Nacionales de Salud (AI096837, AI077780, AI52430, K12GM068524, T32GM008666), el Instituto de Salud Global de UC San Diego y la Fundación AP Giannini.

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