Una vez que las células se ven comprometidas, las toxinas de la sangre pueden traspasar el cerebro y dañar las conexiones críticas, dicen los investigadores de la USC.
La investigación de la USC arroja nueva luz sobre cómo una falla en el sistema vascular del cerebro es anterior a la acumulación de placas tóxicas y ovillos en el cerebro que provocan la enfermedad de Alzheimer. La investigación sugiere un objetivo más temprano para prevenir la demencia y el Alzheimer.
Casi el 50 por ciento de todas las demencias, incluida la enfermedad de Alzheimer, comienza con la ruptura de los vasos sanguíneos más pequeños del cerebro y sus “células guardianas” protectoras, según un estudio de la Escuela de Medicina Keck de la USC.
Esa catástrofe provoca una falla en las comunicaciones llamada enfermedad de los vasos pequeños. Muchas personas con esa enfermedad también tienen la enfermedad de la sustancia blanca, el desgaste de la mielina grasa que permite que las neuronas transfieran mensajes dentro de la red cerebral. En un modelo animal, los investigadores encontraron que el deterioro cerebral asociado con la demencia puede comenzar a los 40 años en los humanos.
Durante más de 25 años, los científicos han sabido que la enfermedad de la sustancia blanca impide la capacidad de una persona para aprender o recordar cosas nuevas, ralentiza el pensamiento y hace que las personas se caigan con más frecuencia debido a problemas de equilibrio. Identificaron un vínculo entre los pequeños vasos sanguíneos lisiados en el cerebro y la enfermedad de la sustancia blanca, pero hasta ahora no sabían qué había iniciado ese proceso.
“Muchos científicos han centrado su investigación sobre la enfermedad de Alzheimer en la acumulación de proteínas tau y amiloide tóxicas en el cerebro, pero este estudio y otros de mi laboratorio muestran que el problema comienza antes, con vasos sanguíneos con fugas en el cerebro”, dijo Berislav Zlokovic , autor principal del estudio y titular de la Cátedra Mary Hayley y Selim Zilkha en Investigación de la Enfermedad de Alzheimer en la Escuela de Medicina Keck.
“El colapso de los pericitos (células guardianas que rodean los vasos sanguíneos más pequeños del cerebro) reduce la mielina y la estructura de la materia blanca en el cerebro. Las disfunciones vasculares, incluida la reducción del flujo sanguíneo y la ruptura de la barrera hematoencefálica, desencadenan la enfermedad de la materia blanca”.
El Papel De Los Pericitos
El estudio, publicado en Nature Medicine el 5 de febrero, explica que los pericitos juegan un papel fundamental en la salud y la enfermedad de la materia blanca a través del fibrinógeno, una proteína que circula en la sangre. El fibrinógeno desarrolla coágulos de sangre para que las heridas puedan sanar. Cuando las células guardianas se ven comprometidas, una cantidad dañina de fibrinógeno se escabulle en el cerebro y hace que la materia blanca y las estructuras cerebrales, incluidos los axones (fibras nerviosas) y los oligodendrocitos (células que producen mielina), mueran.
Axel Montagne , primer autor del estudio, dijo que él y sus colegas son los primeros en demostrar que el fibrinógeno es un actor clave en la degeneración no inmune de la materia blanca. La proteína ingresa al cerebro a través de una barrera hematoencefálica con fugas.
“Demostramos que controlar los niveles de fibrinógeno puede, en un modelo de ratón, revertir o retrasar la enfermedad de la materia blanca, el presagio de la demencia”, dijo Montagne, profesor asistente de investigación en fisiología y neurociencia en el Instituto Neurogenético Zilkha de la Escuela de Medicina Keck. .
La demencia afecta a 50 millones de personas en todo el mundo y le cuesta al mundo unos 818.000 millones de dólares, según la Organización Mundial de la Salud.
Como institución de investigación dedicada a promover la salud a lo largo de la vida, la USC cuenta con más de 70 investigadores dedicados a la prevención, el tratamiento y la posible cura de la enfermedad de Alzheimer y otras demencias.
Un Nuevo Villano Al Que Apuntar
El estudio encontró alrededor de un 50 por ciento menos de células guardianas y tres veces más proteínas de fibrinógeno en las áreas de la materia blanca de las cuencas hidrográficas en los cerebros humanos con Alzheimer post mortem en comparación con los cerebros sanos.
Para comprender lo que estaba sucediendo, los investigadores dirigidos por la USC estudiaron ratones que carecían de pericitos y los compararon con un grupo de control.
Usando una técnica de resonancia magnética desarrollada por Zlokovic Lab, notaron un aumento del 50 por ciento en la fuga de vasos sanguíneos en ratones que tenían entre 36 y 48 semanas de edad, aproximadamente el equivalente a los humanos de 70 años. El modelo animal reprodujo lo que los científicos observaron en los cerebros post mortem de las personas.
Así que echaron un vistazo más de cerca.
Los científicos también encontraron una reducción del flujo sanguíneo cerebral y una mayor acumulación de fibrinógeno en los cerebros de ratones deficientes en células guardianas. A las 12 a 16 semanas de edad, los ratones experimentales tenían 10 veces más fibrinógeno en el cuerpo calloso en comparación con el grupo de control. Esa región es la terminal de tránsito central del cerebro que enruta la información motora, sensorial y cognitiva a sus destinos finales.
“Nuestras observaciones sugieren que una vez que se dañan los pericitos, el flujo de sangre en el cerebro se reduce como un drenaje que se obstruye lentamente”, dijo Angeliki Maria Nikolakopoulou, coautora del estudio y profesora asistente de investigación en fisiología y neurociencia en Zilkha. Instituto de Neurogenética.
En La Rueda
Los investigadores hicieron correr a los ratones en una rueda para probar su región cerebral subcortical, la misma área estudiada en humanos post mortem. Al principio, la rueda tenía peldaños igualmente espaciados. Después de dos semanas, los científicos quitaron algunos de los peldaños. Cuando el grupo experimental tenía entre 12 y 16 semanas, alcanzaron una velocidad máxima que fue aproximadamente un 50 por ciento más lenta que el grupo de control.
“Los ratones deficientes en pericitos funcionan más lentamente porque hay cambios estructurales en su materia blanca y una pérdida de conectividad entre las neuronas”, dijo Zlokovic.
Los investigadores utilizaron técnicas de resonancia magnética de difusión desarrolladas por el laboratorio Zlokovic para ver qué estaba sucediendo en el cerebro. Vieron cambios en la materia blanca en ratones desde las 12 a las 16 semanas de edad. En teoría, eso significa que la enfermedad de la sustancia blanca en los humanos podría comenzar cuando tienen solo 40 años, dijo Montagne.
“Los pericitos se ven comprometidos desde el principio”, dijo Montagne. “Piense en ello como si el cabello obstruyera un desagüe con el tiempo. Una vez que el drenaje está obstruido, comienzan a formarse grietas en las “tuberías” o vasos sanguíneos del cerebro. La materia blanca se deshilacha y las conexiones cerebrales se interrumpen. Ese es el comienzo de la demencia”.
Probando El Veneno
Para confirmar que las proteínas de fibrinógeno son tóxicas para el cerebro, los investigadores utilizaron una enzima conocida por reducir el fibrinógeno en la sangre y el cerebro de los ratones. El volumen de materia blanca en los ratones volvió al 90 por ciento de su estado normal, y las conexiones de la materia blanca volvieron al 80 por ciento de productividad, encontró el estudio.
“Nuestro estudio proporciona pruebas de que enfocarse en el fibrinógeno y limitar estos depósitos de proteínas en el cerebro puede revertir o retrasar la enfermedad de la materia blanca”, dijo Zlokovic. “Proporciona un objetivo para el tratamiento, pero se necesita más investigación. Debemos encontrar el enfoque correcto.
“Tal vez centrarse en fortalecer la integridad de la barrera hematoencefálica puede ser una respuesta porque no se puede eliminar el fibrinógeno de la sangre en humanos. Esta proteína es necesaria en la sangre. Resulta que es tóxico para el cerebro”.
Angeliki Nikolakopoulou, Zhen Zhao, Abhay Sagare, Gabriel Si, Divna Lazic, Anita Ramanathan, Ariel Go, Erica Lawson, Yaoming Wang, Jobin Varkey, Ralf Langen y Russell Jacobs del Instituto Neurogenético Zilkha, Samuel Barnes del Instituto de Tecnología de California, Madelaine Daianu y Paul Thompson del Imaging Genetics Center de la USC Mark and Mary Stevens Neuroimaging and Informatics Institute, William Mack de la Keck School of Medicine, Julie Schneider del Rush University Medical Center y Eric Mullins de la University of Cincinnati College of Medicine también contribuido a este estudio.
El gobierno federal financió esta investigación con aproximadamente $6 millones en subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud (NS100459, AG039452, NS034467, AG023084). El resto fue financiado por la Fundación Leducq Redes Transatlánticas de Excelencia (nº 16 CVD 05 y ES024936).
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