La manipulación de un solo gen define un nuevo camino hacia la ansiedad

La eliminación de un solo gen del cerebro de ratones y peces cebra hace que estos animales se vuelvan más ansiosos de lo normal. Investigadores de la  Universidad de Utah Health  muestran que la eliminación del gen que codifica Lef1 interrumpe el desarrollo de ciertas células nerviosas en el hipotálamo que afectan el estrés y la ansiedad. Estos resultados son la primera implicación de que Lef1 funciona en el hipotálamo para mediar en el comportamiento, conocimiento que podría resultar útil para diagnosticar y tratar trastornos del cerebro humano.

“La ansiedad es un comportamiento esencial que es mucho más complejo de lo que pensábamos”, dice el primer autor Yuanyuan Xie, quien dirigió la investigación en colaboración con el autor principal  Richard Dorsky,  profesor de Neurobiología y Anatomía en U of U Health. Lef1 es un componente de la vía de señalización Wnt, que tiene funciones en el desarrollo, la fisiología y la enfermedad de los animales.

“Este trabajo nos hace pensar en cómo las estructuras cerebrales controlan el comportamiento de una manera diferente”, dice Xie. El estudio aparece en  PLOS Biology  el 24 de agosto.

Los seres humanos, los ratones, los peces e incluso las moscas muestran ansiedad, lo que desencadena comportamientos que aumentan la conciencia. A pesar de su reputación, la sensación de inquietud puede ser algo bueno: en el caso del pez cebra, hace que se congelen en seco para que puedan esconderse a plena vista de los depredadores. Pero estar ansioso en momentos inapropiados es contraproducente y puede ser un signo de estrés innecesario, una caracterización que se aplica no solo a los peces sino también a las personas.

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Cuando Xie y Dorsky comenzaron su investigación, no tenían motivos para creer que Lef1 tenía un papel específico en la ansiedad. Los cerebros de los peces a los que les faltaba el gen eran relativamente normales, excepto que faltaban células de una región llamada hipotálamo. Esta parte del cerebro controla muchos comportamientos “programados”, como el sueño y la alimentación, así como la liberación de hormonas a través de la glándula pituitaria. “Antes de hacer los experimentos, no teníamos idea de que las neuronas afectadas por Lef1 afectarían preferentemente un tipo de comportamiento”, dice Dorsky.

El recuento de los genes más perturbados por la pérdida de Lef1 en esta región del cerebro reveló que más de 20 estaban involucrados en trastornos del estado de ánimo como la depresión y la ansiedad. Luego, los científicos notaron que los peces tenían signos reveladores consistentes con estos trastornos. Los animales se mostraron reacios a explorar su entorno cuando se colocaron en un tanque nuevo, prefirieron permanecer inmóviles en el fondo. Y crecieron lentamente, otra condición a menudo relacionada con el estrés elevado.

Diferentes caminos hacia un comportamiento

A pesar de que la estructura y la complejidad del cerebro varían mucho de las moscas a los humanos, Lef1 parece mediar la ansiedad entre las especies. El nuevo estudio muestra que, inesperadamente, el gen utiliza diversos mecanismos para realizar el trabajo.

Al igual que el pez cebra, los ratones a los que se les había quitado Lef1 del hipotálamo mostraron signos de ansiedad, como ser más pequeños y reacios a explorar. También tenían menos células cerebrales en la región donde normalmente está presente Lef1. Sin embargo, las células que faltan producen la hormona concentradora de pro-melanina (Pmch), una señal cerebral que no fue perturbada en el pez cebra. Por el contrario, el pez cebra y  las moscas de la fruta Drosophila  que carecen de sus versiones de Lef1 carecen de células que producen la proteína de unión a la hormona liberadora de corticotropina (Crhbp), y estas células no se vieron afectadas en ratones.

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Estos resultados sugirieron que Lef1 podría regular la ansiedad a través de dos señales diferentes de células nerviosas. El apoyo para este escenario se encontró inesperadamente en humanos, donde la expresión de Crhbp y Pmch están muy estrechamente vinculadas en el hipotálamo, lo que indica que en realidad pueden estar presentes en las mismas células y actuar juntas aguas abajo de Lef1 para regular el comportamiento.

“Cuando piensas en genes con una función conservada, piensas que todo lo que hace ese gen debe ser igual en todos los animales. Pero nuestro estudio muestra que eso no es necesariamente cierto”, dice Dorsky.

La observación podría explicar cómo un gen que especifica un comportamiento particular puede adaptarse para adaptarse a los cambios en los circuitos cerebrales que ocurren a lo largo del tiempo evolutivo. “Nuestros resultados sugieren que durante la evolución, el cerebro puede innovar diferentes formas de llegar al mismo resultado”, explica Dorsky.

Los hallazgos destacan conjuntos específicos de genes y las células cerebrales a las que afectan como parte de la regulación de la ansiedad. El trabajo futuro se centrará en determinar si estas vías pueden definir un subconjunto de trastornos del comportamiento y del estado de ánimo humanos.

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Los fondos fueron proporcionados por los Institutos Nacionales de Salud y el Departamento de Defensa.

Además de Xie y Dorsky, los coautores incluyen a Dan Kauffman, Matthew Moulton, Samin Panahi, John Gaynes, Harrison Watters, Dingxi Zhou, Camille Fung, Edward Levine, Anthea Letsou y KC Brennan de U of U Health, Hai-Hui Xue de la Universidad de Iowa.

La investigación se publicó como “La neurogénesis hipotalámica dependiente de Lef1 inhibe la ansiedad”

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