El nuevo enfoque de administración/terapia espinal evitó la aparición de la enfermedad en un modelo de enfermedad neurodegenerativa de ELA en ratones adultos y bloqueó la progresión en animales que ya mostraban síntomas de la enfermedad
Escribiendo en Nature Medicine , un equipo internacional encabezado por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego describe una nueva forma de administrar de manera efectiva un vector silenciador de genes a ratones adultos con esclerosis lateral amiotrófica (ALS), lo que resulta en la supresión a largo plazo de la trastorno degenerativo de la neurona motora si el vector de tratamiento se administra antes del inicio de la enfermedad, y bloqueo de la progresión de la enfermedad en animales adultos si el tratamiento se inicia cuando los síntomas ya han aparecido.
Escribiendo en Nature Medicine, un equipo internacional encabezado por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego describe una nueva forma de administrar de manera efectiva un vector silenciador de genes a ratones adultos con esclerosis lateral amiotrófica (ALS), lo que resulta en la supresión a largo plazo de la trastorno degenerativo de la neurona motora si el vector de tratamiento se administra antes del inicio de la enfermedad, y bloqueo de la progresión de la enfermedad en animales adultos si el tratamiento se inicia cuando los síntomas ya han aparecido.
Los hallazgos se publican en la edición en línea del 23 de diciembre de 2019 de la revista Nature Medicine. Martin Marsala, MD, profesor del Departamento de Anestesiología de la Facultad de Medicina de UC San Diego y miembro del Consorcio de Medicina Regenerativa de Sanford, es el autor principal del estudio.
La ELA es una enfermedad neurodegenerativa que afecta las células nerviosas del cerebro y la médula espinal. Las neuronas motoras responsables de comunicar el movimiento se ven específicamente dañadas, con la consiguiente pérdida progresiva del control muscular que afecta la capacidad de hablar, comer, moverse y respirar. Más de 5000 estadounidenses son diagnosticados con ELA cada año, con un estimado de 30 000 personas que actualmente viven con la enfermedad. Si bien existen tratamientos sintomáticos para la ELA, actualmente no existe una cura. La mayoría de los pacientes sucumben a la enfermedad de dos a cinco años después del diagnóstico.
Hay dos tipos de ELA, esporádica y familiar. La esporádica es la forma más común y representa del 90 al 95 por ciento de todos los casos. Puede afectar a cualquiera. La ELA familiar representa del 5 al 10 por ciento de todos los casos en los Estados Unidos y se hereda. Estudios previos muestran que al menos 200 mutaciones de un gen llamado SOD1 están vinculadas a la ELA.
El gen SOD1 normalmente sirve para proporcionar instrucciones para producir una enzima llamada superóxido dismutasa, que se usa ampliamente para descomponer los radicales superóxido, moléculas de oxígeno tóxicas producidas como subproducto de los procesos celulares normales. Investigaciones anteriores han sugerido que las mutaciones del gen SOD1 pueden dar como resultado una eliminación ineficaz de los radicales superóxido o crear otras toxicidades que causan la muerte de las células de las neuronas motoras, lo que resulta en ELA.
El nuevo enfoque consiste en inyectar shRNA, una molécula de ARN artificial capaz de silenciar o desactivar un gen objetivo, que se administra a las células a través de un virus adenoasociado inofensivo. En la nueva investigación, se colocaron inyecciones individuales del virus portador de shRNA en dos sitios en la médula espinal de ratones adultos que expresaban una mutación del gen SOD1 que causaba ELA , ya sea justo antes del inicio de la enfermedad o cuando los animales habían comenzado a mostrar síntomas.
Esfuerzos anteriores en otros lugares involucraron la introducción del vector de silenciamiento por vía intravenosa o en el líquido cefalorraquídeo en ratones sintomáticos tempranos, pero la progresión de la enfermedad, aunque se retrasó, continuó y los ratones murieron pronto. En el nuevo estudio, la inyección subpial única (administrada debajo de la pia, la delicada membrana más interna que envuelve el cerebro y la médula espinal) mitigó notablemente la neurodegeneración en ratones presintomáticos, que mostraron una función neurológica normal sin un inicio de enfermedad detectable. El efecto funcional se correspondía con una protección casi completa de las neuronas motoras y otras células, incluidas las uniones entre las neuronas y las fibras musculares.
En ratones adultos que ya mostraban síntomas similares a los de la ELA, la inyección bloqueó eficazmente la progresión de la enfermedad y la degeneración de las neuronas motoras.
En ambos enfoques, los ratones afectados vivieron sin efectos secundarios negativos durante la duración del estudio.
“En la actualidad, este enfoque terapéutico proporciona la terapia más potente jamás demostrada en modelos de ratones con ELA ligada al gen SOD1 mutado “, dijo el autor principal Martin Marsala, MD, profesor del Departamento de Anestesiología de la Facultad de Medicina de UC San Diego.
“Además, la administración eficaz de la médula espinal del vector AAV9 en animales adultos sugiere que el uso de este nuevo método de administración probablemente será eficaz en el tratamiento de otras formas hereditarias de ELA u otros trastornos neurodegenerativos espinales que requieren la administración parenquimatosa espinal de genes terapéuticos. ) o maquinaria de silenciamiento de genes mutados, como en la ELA ligada a la mutación del gen C9orf72 o en algunas formas de enfermedad de almacenamiento lisosomal”.
El equipo de investigación también probó el enfoque de inyección en cerdos adultos, cuyas dimensiones de la médula espinal son similares a las de los humanos, en cuanto a seguridad y eficacia. Usando un dispositivo de inyección desarrollado para su uso en humanos adultos, descubrieron que el procedimiento se podía realizar de forma fiable y sin complicaciones quirúrgicas.
Marsala dijo que los próximos pasos implican estudios de seguridad adicionales con un modelo animal grande para determinar la dosis óptima y segura del vector de tratamiento. “Si bien no se observaron efectos secundarios detectables relacionados con el tratamiento en ratones más de un año después del tratamiento, la definición de seguridad en especies de animales grandes más similares a los humanos es un paso fundamental para avanzar en este enfoque de tratamiento hacia las pruebas clínicas”.
Los coautores incluyen a Mariana Bravo-Hernandez, Michael Navarro, Oleksandr Platoshyn, Yoshiomi Kobayashi, Silvia Marsala, Atsuhi Miyanohara, PeiXi Chen, Joseph Ciacci, Shang Gao, Wenlian Zhu y Eric T. Ahrens, UC San Diego; Stefan Juhas, Jana Juhasova y Helena Skalnikova, Instituto de Fisiología y Genética Animal, República Checa; Zoltan Tomori e Ivo Vanicky, Academia Eslovaca de Ciencias, Eslovaquia; Hana Studenovska y Vladimir Proks, Academia Checa de Ciencias, República Checa; Noah Govea-Perez, Dara Ditsworth, Melissa McAlonis-Downes, Sandrine Da Cruz y Don W. Cleveland, UC San Diego y el Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer; Shawn P. Driscoll, Thomas D. Glenn y Samuel L. Pfaff, Instituto Salk; y Brian K. Caspar, Avexis, Inc.
La financiación de esta investigación provino, en parte, de la Fundación ALSA, el Ministerio de Educación, Juventud y Deportes de la República Checa, la Agencia de Investigación y Desarrollo de Eslovaquia, el Ministerio de Educación, Ciencia, Investigación y Deporte de la República Eslovaca y la Academia de Ciencias de Eslovaquia. , la Fundación Checa para la Ciencia, los Institutos Nacionales de Salud (R01-EB024015) y el Instituto de Medicina Regenerativa de California (LA1-C12-06919).
Divulgaciones: Martin Marsala es el fundador científico de Neurgain Technologies, Inc, y tiene una participación accionaria en la empresa. También se desempeña como consultor remunerado. Brian K. Kaspar fue director científico de Avexis hasta el 15 de agosto de 2019. Eric Ahrens es cofundador de Calsense, Inc. y forma parte del consejo asesor científico. También tiene participación accionaria..
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Dr. Martin Passen, a dedicated nutrition educator with a master’s in nutrition education and nearing completion of a clinical nutrition and dietetics master’s. Passionate about sharing valuable information effectively.