La investigación encuentra el ‘talón de Aquiles’ para el cáncer de próstata agresivo

Investigadores de UC San Francisco han descubierto una nueva y prometedora línea de ataque contra el cáncer de próstata letal y resistente al tratamiento. El análisis de cientos de tumores de próstata humanos reveló que los cánceres más agresivos dependen de una respuesta de estrés celular incorporada para poner freno a su propia fisiología cableada. Los experimentos en ratones y con células humanas demostraron que bloquear esta respuesta de estrés con un fármaco experimental, que anteriormente se demostró que mejora la cognición y restaura la memoria después del daño cerebral en roedores, hace que las células cancerosas resistentes al tratamiento se autodestruyan sin afectar a las células normales.

El nuevo estudio se publicó en línea el 2 de mayo de 2018 en  Science Translational Medicine .

“Hemos aprendido que las células cancerosas se vuelven ‘adictas’ a la síntesis de proteínas para alimentar su necesidad de un crecimiento de alta velocidad, pero esta dependencia también es una responsabilidad: demasiada síntesis de proteínas puede volverse tóxica”, dijo el autor principal  Davide  Ruggero , PhD, el Helen Diller Family Presidenta de Investigación Básica del Cáncer y profesora de urología y farmacología celular y molecular en UCSF. “Hemos descubierto las restricciones moleculares que permiten a las células cancerosas mantener su adicción bajo control y demostramos que si eliminamos estas restricciones, se agotan rápidamente bajo la presión de su propia avaricia por las proteínas”.

“Este es un hermoso trabajo científico que podría conducir a estrategias de tratamiento novedosas que se necesitan con urgencia para hombres con cáncer de próstata muy avanzado”, agregó el renombrado cirujano de cáncer de próstata de UCSF Health  Peter Carroll , MD, MPH, presidente del  Departamento de Urología  de UCSF y fue coautor del nuevo artículo.

El cáncer de próstata es la segunda causa principal de muerte por cáncer entre los hombres en los Estados Unidos: más de uno de cada diez hombres será diagnosticado en su vida, y uno de cada cuarenta y uno morirá a causa de la enfermedad, según datos de la Sociedad Estadounidense del Cáncer. . Los tumores que recurren o no responden a la cirugía o la radioterapia generalmente se tratan con terapias hormonales que se enfocan en la dependencia del cáncer de la testosterona. Desafortunadamente, la mayoría de los cánceres finalmente desarrollan resistencia a la terapia hormonal y se vuelven aún más agresivos, lo que lleva a lo que se conoce como enfermedad “resistente a la castración”, que casi siempre es fatal.

Como parte de una estrategia de “primero el crecimiento”, muchos cánceres contienen mutaciones genéticas que los impulsan a producir proteínas a un ritmo tan alto que corren el riesgo de desencadenar mecanismos de autodestrucción incorporados en las células, según estudios realizados anteriormente por Ruggero y sus colegas. Pero los cánceres de próstata agresivos y resistentes al tratamiento suelen contener múltiples mutaciones de este tipo, lo que llevó a Ruggero y su equipo en el  Centro Integral del Cáncer de la Familia Helen Diller de la UCSF  a preguntarse cómo esos cánceres se mantienen bajo la presión de tanta producción de proteínas.

Los Cánceres Más Mortales Aceleran La Síntesis De Exceso De Proteínas

Para explorar esta pregunta, el equipo de Ruggero diseñó genéticamente ratones para que desarrollaran tumores de próstata que contenían un par de mutaciones observadas en casi el 50 por ciento de los pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración: una que causa la sobreexpresión del  gen MYC que impulsa el cáncer  y otra que desactiva el gen supresor de tumores PTEN. Se sorprendieron al descubrir que los cánceres altamente agresivos asociados con estas mutaciones en realidad tenían tasas más bajas de síntesis de proteínas en comparación con los cánceres más leves con una sola mutación.

“Pasé seis meses tratando de entender si esto realmente estaba ocurriendo, porque no es lo que esperábamos”, dijo  Crystal Conn , PhD, investigadora postdoctoral en el laboratorio de Ruggero y una de las dos autoras principales del artículo. Pero vio los mismos efectos una y otra vez en experimentos con líneas celulares de cáncer humano y de ratón, así como en modelos “organoides” tridimensionales de la próstata que podían estudiarse y manipularse en placas de laboratorio.

Los experimentos de Conn finalmente revelaron que la combinación de  mutaciones de MYC  y  PTEN  activa parte de un sistema de control de calidad celular llamado respuesta de proteína desplegada (UPR), que reacciona al estrés celular al reducir los niveles de síntesis de proteína en toda la célula. Específicamente, estas mutaciones alteran la actividad de una proteína llamada eIF2a (factor de iniciación de la traducción eucariota 2a, regulador clave de la síntesis de proteínas), al convertirla en una forma alternativa, P-eIF2a, que reduce la producción de proteínas celulares.

Investigadores de UC San Francisco han descubierto una nueva y prometedora línea de ataque contra el cáncer de próstata letal y resistente al tratamiento. El análisis de cientos de tumores de próstata humanos reveló que los cánceres más agresivos dependen de una respuesta de estrés celular incorporada para poner freno a su propia fisiología cableada. Los experimentos en ratones y con células humanas demostraron que bloquear esta respuesta de estrés con un fármaco experimental, que anteriormente se demostró que mejora la cognición y restaura la memoria después del daño cerebral en roedores, hace que las células cancerosas resistentes al tratamiento se autodestruyan sin afectar a las células normales.

El nuevo estudio se publicó en línea el 2 de mayo de 2018 en  Science Translational Medicine .

“Hemos aprendido que las células cancerosas se vuelven ‘adictas’ a la síntesis de proteínas para alimentar su necesidad de un crecimiento de alta velocidad, pero esta dependencia también es una responsabilidad: demasiada síntesis de proteínas puede volverse tóxica”, dijo el autor principal  Davide  Ruggero , PhD, el Helen Diller Family Presidenta de Investigación Básica del Cáncer y profesora de urología y farmacología celular y molecular en UCSF. “Hemos descubierto las restricciones moleculares que permiten a las células cancerosas mantener su adicción bajo control y demostramos que si eliminamos estas restricciones, se agotan rápidamente bajo la presión de su propia avaricia por las proteínas”.

“Este es un hermoso trabajo científico que podría conducir a estrategias de tratamiento novedosas que se necesitan con urgencia para hombres con cáncer de próstata muy avanzado”, agregó el renombrado cirujano de cáncer de próstata de UCSF Health  Peter Carroll , MD, MPH, presidente del  Departamento de Urología  de UCSF y fue coautor del nuevo artículo.

El cáncer de próstata es la segunda causa principal de muerte por cáncer entre los hombres en los Estados Unidos: más de uno de cada diez hombres será diagnosticado en su vida, y uno de cada cuarenta y uno morirá a causa de la enfermedad, según datos de la Sociedad Estadounidense del Cáncer. . Los tumores que recurren o no responden a la cirugía o la radioterapia generalmente se tratan con terapias hormonales que se enfocan en la dependencia del cáncer de la testosterona. Desafortunadamente, la mayoría de los cánceres finalmente desarrollan resistencia a la terapia hormonal y se vuelven aún más agresivos, lo que lleva a lo que se conoce como enfermedad “resistente a la castración”, que casi siempre es fatal.

Como parte de una estrategia de “primero el crecimiento”, muchos cánceres contienen mutaciones genéticas que los impulsan a producir proteínas a un ritmo tan alto que corren el riesgo de desencadenar mecanismos de autodestrucción incorporados en las células, según estudios realizados anteriormente por Ruggero y sus colegas. Pero los cánceres de próstata agresivos y resistentes al tratamiento suelen contener múltiples mutaciones de este tipo, lo que llevó a Ruggero y su equipo en el  Centro Integral del Cáncer de la Familia Helen Diller de la UCSF  a preguntarse cómo esos cánceres se mantienen bajo la presión de tanta producción de proteínas.

Los Cánceres Más Mortales Aceleran La Síntesis De Exceso De Proteínas

Para explorar esta pregunta, el equipo de Ruggero diseñó genéticamente ratones para que desarrollaran tumores de próstata que contenían un par de mutaciones observadas en casi el 50 por ciento de los pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración: una que causa la sobreexpresión del  gen MYC que impulsa el cáncer  y otra que desactiva el gen supresor de tumores PTEN. Se sorprendieron al descubrir que los cánceres altamente agresivos asociados con estas mutaciones en realidad tenían tasas más bajas de síntesis de proteínas en comparación con los cánceres más leves con una sola mutación.

“Pasé seis meses tratando de entender si esto realmente estaba ocurriendo, porque no es lo que esperábamos”, dijo  Crystal Conn , PhD, investigadora postdoctoral en el laboratorio de Ruggero y una de las dos autoras principales del artículo. Pero vio los mismos efectos una y otra vez en experimentos con líneas celulares de cáncer humano y de ratón, así como en modelos “organoides” tridimensionales de la próstata que podían estudiarse y manipularse en placas de laboratorio.

Los experimentos de Conn finalmente revelaron que la combinación de  mutaciones de MYC  y  PTEN  activa parte de un sistema de control de calidad celular llamado respuesta de proteína desplegada (UPR), que reacciona al estrés celular al reducir los niveles de síntesis de proteína en toda la célula. Específicamente, estas mutaciones alteran la actividad de una proteína llamada eIF2a (factor de iniciación de la traducción eucariota 2a, regulador clave de la síntesis de proteínas), al convertirla en una forma alternativa, P-eIF2a, que reduce la producción de proteínas celulares.

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