La función muscular se recuperó en ratones tratados con CRISPR con distrofia muscular congénita, según un estudio de SickKids

TORONTO – Los científicos del Hospital for Sick Children (SickKids) han utilizado la herramienta de edición de genes CRISPR para corregir una mutación causante de enfermedades en ratones con una forma de distrofia muscular congénita, MDC1A. Los hallazgos, publicados en la  edición en línea del 17 de julio  de  Nature Medicine , muestran una mejora significativa en la fuerza y ​​función muscular entre los ratones tratados con CRISPR, sin signos restantes de parálisis.

MDC1A es una enfermedad neuromuscular rara que afecta a uno de cada 150.000 en todo el mundo. Es causada por una mutación en un gen llamado laminina alfa 2 y se caracteriza al nacer por debilidad muscular y bajo tono muscular, así como anomalías cerebrales. Los bebés que nacen con esta afección eventualmente pierden toda función muscular y viven un promedio de 30 años.

“Hemos identificado una técnica novedosa que es segura, eficiente y efectiva en ratones. Este es un gran avance y el paso que necesitábamos si queremos tomarnos en serio el uso de CRISPR como una opción terapéutica para los pacientes”, dice el Dr. Ronald Cohn, investigador principal del estudio, pediatra en jefe y científico principal de SickKids. .

En este estudio, CRISPR se ha utilizado para detectar mutaciones en el ADN denominadas “mutaciones en el sitio de empalme”. Este tipo de mutación da como resultado alteraciones en los genes que afectan la capacidad del cuerpo para producir proteínas específicas. Actualmente, el equipo busca probar esta técnica en las células de pacientes con MDC1A causado por una mutación en el sitio de empalme.

Un estudio de 2015 publicado en el  American Journal of Human Genetics  describió cómo el equipo de Cohn usó CRISPR en el laboratorio para eliminar con éxito un gen duplicado en las células de un paciente con distrofia muscular de Duchenne. Actualmente, el equipo está trabajando en recrear la mutación específica del paciente en un modelo animal para ver si esa técnica funcionará en ratones. Este nuevo  artículo de Nature Medicine  lo abordó desde el otro lado, utilizando un modelo de ratón con distrofia muscular natural. “Tomamos un modelo de ratón existente para un tipo diferente de distrofia muscular, MDC1A, y desarrollamos una forma de corregir la mutación del sitio de empalme que causa la enfermedad en el ratón”, dice Cohn, quien también es catedrático de Pediatría y profesor en la Universidad. de toronto

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Ya se ha demostrado que la tecnología CRISPR corta genes de manera muy eficiente; sin embargo, insertar la información genética corregida es más difícil. La inserción de información genética corregida requiere la ayuda de una vía específica en la célula. El problema es que esta vía no es eficiente en el músculo esquelético y las neuronas, que son las más afectadas en la distrofia muscular congénita.

“Nuestro enfoque es único en la forma en que utilizamos un proceso alternativo para corregir la mutación. En lugar de insertar la información corregida, usamos CRISPR para cortar el ADN en dos lugares estratégicos. Esto engañó a los dos extremos del gen para que se volvieran a unir y crearan un sitio de empalme normal”, dice el Dr. Dwi Kemaladewi, primer autor del estudio y miembro investigador en Genética y Biología del Genoma en SickKids.

El equipo planteó la hipótesis de que este enfoque funcionaría bien en los músculos esqueléticos; sin embargo, las mejoras generales en términos de movilidad y función motora fueron marginales. Resultó que también necesitaban apuntar a los nervios periféricos, además de los músculos esqueléticos, para mejorar significativamente las características de la enfermedad.

“Esto es importante porque el desarrollo de estrategias terapéuticas para las distrofias musculares se ha centrado en gran medida en mejorar las condiciones musculares. Los expertos saben que los nervios periféricos son importantes, pero los músculos esqueléticos han sido percibidos como los principales culpables de MDC1A y tradicionalmente han sido el foco de las opciones de tratamiento”, agrega Kemaladewi.

Cohn explica que si bien este estudio se centró en las mutaciones del sitio de empalme en MDC1A, hay cientos de trastornos causados ​​por mutaciones en el sitio de empalme, por lo que los hallazgos ofrecen una prueba de concepto de que la técnica que utilizaron podría ser adecuada para muchas afecciones.

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Los investigadores del proyecto colaboraron con la Oficina de Asociaciones y Comercialización de la Industria de SickKids. Esta investigación fue apoyada por la beca postdoctoral AFM-Telethon, Cure CMD, SickKids Foundation y a través de la Cátedra de Pediatría de la Fundación RS McLaughlin de Cohn. Es un ejemplo de cómo SickKids contribuye a que Ontario sea más saludable, rico e inteligente www.healthierwealthiersmarter.ca.

Acerca del Hospital para Niños Enfermos
El Hospital for Sick Children (SickKids) es reconocido como una de las instituciones de atención médica pediátrica más importantes del mundo y es el principal centro de Canadá dedicado a promover la salud de los niños mediante la integración de la atención al paciente, la investigación y la educación. Fundado en 1875 y afiliado a la Universidad de Toronto, SickKids es uno de los hospitales más intensivos en investigación de Canadá y ha generado descubrimientos que han ayudado a niños en todo el mundo. Su misión es brindar lo mejor en cuidado infantil y familiar complejo y especializado; avances científicos y clínicos pioneros; compartir experiencia; fomentar un entorno académico que forme a los profesionales de la salud; y defender un sistema de salud infantil accesible, integral y sostenible. SickKids se enorgullece de su visión de niños más sanos. Un mundo mejor. Para más información, www.sickkids.ca . Síganos en Twitter (@SickKidsNews) e Instagram (@SickKidsToronto).

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