La esquizofrenia se origina temprano en el embarazo, sugiere una investigación sobre el “mini-cerebro”

BÚFALO, Nueva York   Los síntomas de la esquizofrenia generalmente aparecen en la adolescencia o en la adultez temprana, pero una nueva investigación revela que la enfermedad cerebral probablemente comienza muy temprano en el desarrollo, hacia el final del primer trimestre del embarazo. El hallazgo abre una nueva comprensión de esta enfermedad devastadora y el potencial de nuevas posibilidades de tratamiento en el útero.

Un  artículo  que describe la investigación fue publicado hoy en Translational Psychiatry por científicos de la Escuela de Medicina y Ciencias Biomédicas Jacobs de la Universidad de Buffalo y otras instituciones.

Comienzos fetales

Los hallazgos brindan evidencia poderosa de que la esquizofrenia comienza temprano en el desarrollo fetal, dijo Michal K. Stachowiak, PhD, autor principal y profesor en el Departamento de Patología y Ciencias Anatómicas de la UB. “Esta enfermedad se ha caracterizado erróneamente durante 4.000 años”, dijo, refiriéndose a la primera vez que se describió una enfermedad que se creía que era esquizofrenia en el texto médico egipcio de 1550 a. C., el Papiro de Ebers.

“Después de siglos de trato horrendo, incluso el encarcelamiento de pacientes, y después de que se ha caracterizado desde una enfermedad del espíritu o los valores morales o causada por una mala influencia de los padres (un concepto que apareció en los libros de texto de psiquiatría en 1975) finalmente ahora tenemos evidencia de que la esquizofrenia es un trastorno que resulta de una alteración fundamental en la formación y estructura del cerebro”, dijo Stachowiak.

La investigación se basa en trabajos previos de Stachowiak y sus colegas que muestran que, aunque cientos de mutaciones genéticas diferentes pueden ser responsables de la esquizofrenia en diferentes pacientes, todas convergen en una única vía genómica defectuosa llamada vía Integrativa de Señalización Nuclear FGFR 1 (INFS), que los investigadores de la UB informaron a principios de este año. Pero se desconocía cuándo y cómo se produjo la desregulación de esa vía y cómo afectó el desarrollo del cerebro.

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Cultivando “mini-cerebros”

Para averiguarlo, Stachowiak y su colega y esposa, Ewa Stachowiak, PhD, profesora asistente de patología y ciencias anatómicas, adaptaron la tecnología de mini-cerebro, cultivando estructuras cerebrales en miniatura in vitro llamadas organoides cerebrales. “El objetivo era, en cierto sentido, recapitular etapas importantes en la formación del cerebro que tienen lugar en el útero”, dijo Stachowiak.

Las estructuras del mini-cerebro se reprogramaron en células madre pluripotentes inducidas (iPSC) utilizando células de la piel extraídas de tres controles y cuatro pacientes con esquizofrenia, como se describe en publicaciones anteriores de los investigadores de la UB y Kristen J. Brennand de la Escuela de Medicina Icahn en Mt. Sinaí. En el embrión en desarrollo, explicó Stachowiak, las células superficiales desarrollan tejidos y órganos como la piel y las estructuras cerebrales.

“Imitamos este proceso en el laboratorio con células madre, enfocados específicamente en desarrollar los organoides cerebrales que se asemejan al cerebro humano en desarrollo en sus primeras etapas de crecimiento”, dijo. El enfoque de UB modifica un protocolo desarrollado recientemente para desarrollar estructuras cerebrales tempranas in vitro.

Durante algunas semanas, los investigadores alimentaron a las células madre con nutrientes, glucosa, ácidos y factores de crecimiento que permitieron el desarrollo y la formación de los llamados cuerpos embrioides, que contienen la primera etapa reconocible donde los tejidos comienzan a diferenciarse. Con la adición de nuevos medios de composición, nutrientes y factores de crecimiento, crecieron lo suficiente como para eventualmente desarrollar el tejido a partir del cual se forma el cerebro, llamado neuroectodermo.

Después de ser removidas, colocadas en un sustrato diferente y provistas de otros químicos y nutrientes, estas células neuroectodérmicas crecen bajo condiciones cinéticas (en constante movimiento), eventualmente convirtiéndose en organoides o mini-cerebros, que contienen ventrículos cerebrales, una corteza y una región similar. al tronco cerebral.

Localización de malformaciones en la corteza

“En esta etapa, descubrimos malformaciones críticas en la corteza de los minicerebros formados a partir de las iPSC de los pacientes con esquizofrenia”, dijo Stachowiak. Agregó que eso tenía sentido, ya que la creciente evidencia ha relacionado recientemente la esquizofrenia con un funcionamiento anormal en la corteza, la parte más grande del cerebro, que es responsable de funciones críticas como la memoria, la atención, la cognición, el lenguaje y la conciencia.

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Descubrieron que ciertos tipos de células progenitoras neurales (que luego se convierten en neuronas) estaban distribuidas de manera anormal en la corteza de los minicerebros desarrollados a partir de pacientes. Y aunque las neuronas maduras abundaban en regiones fuera de la corteza, eran raras en la corteza, explicó Stachowiak.

“Nuestra investigación muestra que la enfermedad probablemente comienza durante el primer trimestre e implica divisiones celulares aceleradas, migración excesiva y diferenciación prematura de las células neuroectodérmicas en neuronas”, continuó. “Las neuronas que conectan diferentes regiones de la corteza, las llamadas interneuronas, se desvían en la corteza de la esquizofrenia, lo que provoca que las regiones corticales se desconecten, como una computadora mal conectada.

“Ahora podemos afirmar que la esquizofrenia es un trastorno de construcción cerebral defectuosa que ocurre temprano en el desarrollo, correspondiente al primer trimestre, y que involucra una malformación específica de los circuitos neuronales en la corteza”, dijo. Los experimentos implican la desregulación del mecanismo INFS como desencadenante de la deconstrucción de redes de genes en las células cerebrales en desarrollo de individuos que luego desarrollarán la enfermedad.

“El siguiente paso es investigar cómo atacar la vía INFS e incluso otras vías que interactúan con INFS usando medicamentos o incluso suplementos dietéticos que podrían evitar que se produzca la desregulación”, continuó, y señaló que este tipo de suplementación ha sido eficaz con trastornos como la espina bífida, por ejemplo.

Interfaces cerebro-máquina

Stachowiak señaló que el modelo de organoide cerebral que él y sus colegas han desarrollado ya está demostrando ser aplicable a otras enfermedades. La Fundación Nacional de Ciencias ha financiado a Stachowiak y Josef M. Jornet, PhD, profesor asistente en el Departamento de Ingeniería Eléctrica de la Escuela de Ingeniería y Ciencias Aplicadas de la UB, para usar estos modelos para explorar lo que él llama interfaces cerebro-máquina, tratamientos que ser útil para guiar eventualmente la regeneración del tejido cerebral después de un traumatismo o un derrame cerebral.

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“Estamos trabajando para combinar la investigación de organoides con dispositivos nanofotónicos inteligentes para desarrollar una nueva generación de interfaces cerebro-máquina”, explicó Stachowiak. “Con esta tecnología, es posible que eventualmente se pueda controlar y corregir el desarrollo de las células en el tejido complejo del cerebro en desarrollo. Un paso importante hacia el desarrollo de tales tecnologías será probarlas en organoides cerebrales o mini-cerebros para ver si realmente pueden dirigir y modificar el cerebro en desarrollo en tiempo real”.

Los otros coautores del artículo son CA Benson, ST Narla, LE Bayona Chuye; S. Elahi, D. Freedman y P. Sarder; y S. Dhiman y K. Harikrishnan del Departamento de Ingeniería Biomédica de la UB. A. Dimitri de la Universidad Estatal de Nueva York en Fredonia y Kristen Brennand de la Escuela de Medicina Icahn en Mt. Sinaí también son coautores.

La investigación fue apoyada por el Departamento de Salud del Estado de Nueva York, la Fundación Nacional de Ciencias, la Fundación Patrick P. Lee, los Institutos Nacionales de Salud y la Fundación de Células Madre de Nueva York.

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