La edición de genes invierte el modelo de ratón de Huntington

La interrupción de un gen problemático en las células cerebrales puede revertir la patología de la enfermedad de Huntington y los síntomas motores en un modelo de ratón del trastorno neurológico hereditario, informan los científicos de Emory.

Los investigadores utilizaron la edición de genes CRISPR/Cas9, proporcionada por un vector viral, para cortar parte de un gen que produce agregados de proteínas tóxicas en el cerebro de ratones de 9 meses. Semanas más tarde, donde se aplicó el vector, las proteínas agregadas casi habían desaparecido. Además, las habilidades motoras de los ratones habían mejorado, aunque no al nivel de los ratones de control.

Los resultados se publicaron el 19 de junio de 2017 en  Journal of Clinical Investigation .

Los hallazgos abren una vía para tratar la enfermedad de Huntington y otras enfermedades neurodegenerativas hereditarias, aunque se necesitan más pruebas de seguridad y efectos a largo plazo, dice el autor principal Xiao-Jiang Li, MD, PhD, profesor distinguido de genética humana en la Universidad de Emory. Escuela de Medicina.

La enfermedad de Huntington es causada por un gen que codifica una proteína tóxica (huntinina mutante o mHTT) que causa la muerte de las células cerebrales. Los síntomas suelen aparecer en la mediana edad e incluyen movimientos incontrolados, problemas de equilibrio, cambios de humor y deterioro cognitivo.

Ampliamente promocionada por su potencial, la edición de genes CRISPR/Cas9 no se ha utilizado para tratar ninguna enfermedad neurodegenerativa en humanos. Se deben abordar varias preocupaciones antes de su uso, como la entrega efectiva y la seguridad de manipular el ADN en las células cerebrales. Un enfoque similar, pero utilizando una tecnología diferente ( nucleasas con dedos de zinc ), se informó para la enfermedad de Huntington en 2012.

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Los ratones utilizados en este estudio tienen un gen de huntingtina mutante humano que reemplaza a uno de los genes de huntingtina de ratón. En estos ratones, los problemas motores y la huntingtina mutante agregada se pueden observar alrededor de los 9 meses de edad.

Al planificar la edición de genes, los científicos seleccionaron secuencias guía que apuntaban tanto a la copia normal como a la copia del gen de la huntingtina que provoca la enfermedad. Este enfoque “no específico de alelo” no necesitaría personalizarse para el genoma del paciente, a diferencia de otras propuestas de edición de genes para la enfermedad de Huntington.

Los investigadores de Emory han demostrado previamente que los ratones mayores de cuatro meses no necesitan el gen de la huntingtina para mantenerse saludables, lo que sugiere que las estrategias de tratamiento que apuntan a desactivar ambas copias del gen en humanos adultos podrían ser seguras. Se han iniciado estudios clínicos de tales tratamientos, que probablemente requerirán la administración continua del fármaco silenciador de genes. Por el contrario, un tratamiento de edición de genes podría ser más duradero si afecta a suficientes células.

Para obtener enzimas guiadas por CRISPR/Cas9 en las células cerebrales, los investigadores aprovecharon un vehículo de terapia génica ampliamente utilizado basado en AAV (virus adenoasociado). Los científicos inyectaron vectores virales que portaban CRISPR/Cas9 en la región del cuerpo estriado de los cerebros de ratones modelo con la enfermedad de Huntington a la edad de 9 meses. El cuerpo estriado es una región del cerebro que controla el movimiento del cuerpo y la función motora.

Esto condujo a una “disminución drástica” de la huntingtina mutante agregada en el cuerpo estriado tres semanas después. El estudio revela la capacidad de las células cerebrales para curarse a sí mismas si se elimina la fuente genética de las proteínas tóxicas, dicen los científicos.

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En comparación con los ratones de Huntington de control, los ratones inyectados con CRISPR/Cas9 mostraron mejoras significativas en las pruebas de control motor, equilibrio y fuerza de agarre, aunque no se recuperaron hasta el punto en que se desempeñaron tan bien como los ratones de control.

Al abordar las preocupaciones de seguridad genética, los investigadores demostraron que en las células cerebrales, las mutaciones de cambio de marco desencadenadas por CRISPR/Cas9 ocurrieron predominantemente dentro del gen de la huntingtina y no en otros genes potenciales fuera del objetivo. Sin embargo, los efectos a largo plazo y la seguridad de inyectar AAV en el cerebro para expresar CRISPR/Cas9 aún deben probarse rigurosamente antes de aplicar este enfoque a los pacientes, dice Li.

Los coautores del artículo son los becarios postdoctorales Su Yang, PhD en la Universidad de Emory y Renbao Chang, PhD en el Instituto de Genética y Biología del Desarrollo de la Academia de Ciencias de China.

Los coautores de Emory incluyen a Zhaohui Qin, PhD, profesor asociado de bioestadística, Peng Jin, PhD, profesor de genética humana y Shihua Li. MD, profesor de genética humana. Xiao-Jiang Li también está afiliado al Instituto de Regeneración del SNC de Guangdong-Hongkong-Macau, Universidad de Jinan.

La investigación fue apoyada por el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (NS036232, NS101701, NS095279) y la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (subvención 91332206).

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