La búsqueda para aliviar el dolor de la enfermedad de células falciformes

Andreau Dorsey, estudiante de último año de secundaria, ha sufrido complicaciones por su anemia de células falciformes desde su nacimiento, pero fue en la escuela secundaria cuando comenzó el dolor habitual. El dolor relacionado con la anemia drepanocítica afecta con mayor frecuencia a la rodilla, al menos semanalmente y, a veces, a diario. “Es un dolor punzante y agudo”, dice Dorsey, de 18 años. “Fluctua y se ve muy afectado por la forma en que me muevo, así que he tratado de hacer cosas para que me duela menos. Siempre he tenido que ser consciente de no trabajar demasiado y hacer tanto como los demás niños. Solía ​​tomar muchos analgésicos, pero no quiero estar tomando pastillas todo el tiempo, así que recurriré inmediatamente a ponerme calor y descansar, y solo tomaré medicamentos si eso no funciona”.

Uno de los médicos de la clínica de células falciformes del Children’s Hospital of Wisconsin donde Dorsey recibe atención es Amanda Brandow, DO, MS, profesora asociada de pediatría en el Colegio Médico de Wisconsin que investiga el dolor de células falciformes.

Pacientes como Dorsey motivan a la Dra. Brandow y su colega, Cheryl Stucky, PhD, Profesora de Biología Celular, Neurobiología y Anatomía en MCW a buscar mejores terapias para el dolor de células falciformes. La enfermedad de células falciformes afecta a entre 90 000 y 100 000 estadounidenses, según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, pero en todo el mundo afecta a millones. Es más común entre las personas de ascendencia africana.

“La enfermedad de células falciformes hace que los glóbulos rojos cambien de forma de disco a forma de media luna. En comparación con los glóbulos rojos de forma normal, que son “tubos” flexibles que se mueven fácilmente a través de los capilares, las células falciformes son muy rígidas, por lo que pueden obstruir el flujo sanguíneo en varios puntos del cuerpo. Durante décadas, las personas sintieron que el dolor estaba relacionado con la disminución del flujo sanguíneo”, explica el Dr. Brandow.

“A través de una mejor comprensión de la epidemiología del dolor de células falciformes, hemos aprendido que el dolor de células falciformes pasa de un dolor agudo e intermitente a un dolor crónico con la edad y hemos aprendido que la biología del dolor de células falciformes probablemente se deriva de anomalías en el sistema nervioso que pueden ser impulsores clave del dolor, completamente independientes de la falcificación de los glóbulos rojos. Creemos que tener este dolor crónico y destructivo desde el nacimiento puede contribuir a la remodelación de su sistema nervioso”, dice el Dr. Brandow.

Es esencial que MCW continúe apoyando, financiando y promoviendo la investigación sobre el dolor de células falciformes porque la enfermedad no se ha investigado ni financiado suficientemente, carece de tratamientos efectivos y afecta principalmente a una población subrepresentada, señala el Dr. Stucky. “Históricamente, la comunidad de investigación del dolor no se ha dado cuenta de que los pacientes con enfermedad de células falciformes tienen un dolor muy intenso. Estos pacientes a menudo pasan desapercibidos y no tienen grupos organizados que cabildeen por investigación y visibilidad, y es por eso que creo que es una enfermedad tan importante en la que trabajar”, ​​dice ella.

Al medir el dolor en los pacientes mientras realizan estudios paralelos en el laboratorio, los Dres. Stucky y Brandow han realizado descubrimientos clave sobre los mecanismos que provocan el dolor intenso asociado con la enfermedad de células falciformes. Sus hallazgos también podrían ayudar a los 100 millones de adultos estadounidenses que sufren otros tipos de dolor crónico, como dolor de espalda o dolor en las articulaciones. El dolor crónico es un problema que cuesta hasta $635 mil millones al año, según la Academia Estadounidense de Medicina del Dolor. Este costo del dolor es mayor que el del cáncer, las enfermedades del corazón y la diabetes combinados. “Nuestro objetivo final es encontrar una terapia novedosa para el dolor de células falciformes y avanzar en nuestra comprensión de otros tipos de dolor prevalentes”, dice el Dr. Brandow.

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El manejo del dolor es clave para los pacientes que viven con la enfermedad de células falciformes. “La complicación más común es el dolor severo, agudo y crónico, y puede enviar a los pacientes a la sala de emergencias varias veces al año o más. Y cada vez más datos han revelado que esos pacientes sufren dolor cuando están en casa”, señala el Dr. Brandow. “Muchos pacientes sufren de dolor crónico a diario, lo que afecta su capacidad para trabajar e ir a la escuela. Desafortunadamente, tenemos muy pocos tratamientos para el dolor en la enfermedad de células falciformes. El único tratamiento que tenemos son los opioides intravenosos (IV), y no hemos avanzado mucho en la búsqueda de nuevos objetivos terapéuticos desde que se descubrió la enfermedad en 1910”.

Los pacientes con enfermedad de células falciformes suelen sentir dolor en los brazos, las piernas, la espalda, el abdomen y el pecho. “Con el dolor agudo, es solo eso. Están bien un día, y de repente tienen un inicio agudo de dolor intenso y debilitante y, a menudo, no importa lo que hagan en casa, no ayuda y el dolor persiste o empeora”, explica el Dr. Brandow. “La morfina oral que tienen en casa no ayuda por lo que buscan atención en el servicio de urgencias. No es raro que los pacientes requieran dos, tres o cuatro dosis de morfina intravenosa, una tras otra, solo para controlar el dolor”.

 

El costo del dolor severo

Un episodio de dolor agudo puede ser precipitado por ningún factor conocido o desencadenado por una infección o un cambio de temperatura. Muchos niños con enfermedad de células falciformes experimentan episodios dolorosos después de nadar y algunos pacientes informan anecdóticamente que el aire acondicionado puede causar un episodio de dolor agudo. Los inviernos de Wisconsin son particularmente difíciles para los pacientes con esta afección. “No nos gusta que nuestros pacientes pediátricos se paren en las paradas de autobús o jueguen afuera en el invierno, ya que los padres informan que esto a menudo exacerba el dolor de sus hijos”, dice el Dr. Brandow.

A medida que los pacientes envejecen, el dolor a menudo pasa a ser un dolor crónico diario y todavía está marcado por episodios de dolor intenso. “Algunos de nuestros adolescentes mayores y adultos tienen dolor crónico diario y necesitan tomar opioides todos los días solo para pasar el día”, dice ella.

La epidemia nacional de sobredosis de opioides ha empeorado aún más las cosas. Las muertes por opioides se han cuadruplicado desde 1999, y en Wisconsin en 2015, hubo más muertes por opioides recetados que por accidentes automovilísticos. Como resultado, el personal del hospital a veces puede dudar y descartar a los pacientes con anemia falciforme que acuden a la sala de emergencias en busca de alivio del dolor debilitante. “Desafortunadamente, debido a la discriminación, creo que nuestros pacientes pueden ser maltratados cuando ingresan a los hospitales para tratar el dolor. A veces son etiquetados de manera muy incorrecta como buscadores de drogas”, señala el Dr. Brandow.

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Un enfoque traslacional

Comprender las experiencias de los pacientes ha sido fundamental para el trabajo del Dr. Stucky en el laboratorio. “Dr. Brandow y yo trabajamos muy de cerca para investigar el dolor, y eso ha sido de oro para mí porque necesito poder entender lo que sienten los pacientes, cómo describen su dolor, de dónde viene”, dice el Dr. Stucky. “Lo que realmente me gusta son los estudios paralelos que podemos hacer. Podemos pasar de obtener pistas de los pacientes a estudiar en modelos de ratones y, con suerte, volver a los pacientes”.

Fue Cheryl Hillery, MD, hematóloga vascular y ex miembro de la facultad de MCW, quien primero hizo que el Dr. Stucky se interesara en la investigación de células falciformes. “Ella y yo estábamos hablando, y ella dijo: ‘Estos pacientes con células falciformes tienen un dolor terrible y nadie entiende por qué y qué lo está causando’”, recuerda el Dr. Stucky. Pronto, la pareja estaba colaborando en la investigación.

Ese tipo de asociación, entre médicos y científicos básicos, es clave para los avances científicos, señala el Dr. Stucky.

“Comienza con dos personas que son realmente buenas en sus respectivas áreas pensando en un puente clínico lógico entre esas dos áreas. Eso es algo de lo que estoy muy orgulloso de hacer, y es algo que creo que más personas deberían hacer”, dice el Dr. Stucky. “La cultura de MCW hace que sea tan fácil colaborar, y no es así en ningún otro lugar. MCW es un lugar único para realizar investigación traslacional debido a las estrechas relaciones posibles entre los científicos básicos y los médicos”.

Dres. Stucky y Brandow comenzaron a trabajar juntos en 2010 y desde entonces han colaborado en varios artículos. Su investigación ha sido financiada por el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares, el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre, la Sociedad Estadounidense de Hematología, el Fondo MACC y el Instituto de Investigación Infantil.

“La sólida colaboración que tengo con la Dra. Stucky y su laboratorio de ciencias básicas para hacer que este trabajo sea traslacional es una gran fortaleza. Nos reunimos regularmente para pensar en nuevas ideas. Realmente es de ratón a humano y de humano a ratón, y creo que la investigación bidireccional realmente mejora nuestra capacidad para estudiar el dolor”, dice el Dr. Brandow. “Hay muy pocos grupos en el país que estén estudiando el dolor de células falciformes tan profundamente que estamos aquí con un verdadero modelo traslacional”.

Los investigadores de MCW también se benefician de una gran población local de pacientes, alrededor de 350 niños y 600 pacientes adultos con enfermedad de células falciformes, lo que permite a los científicos estudiar la enfermedad a lo largo de la vida, señala el Dr. Brandow.

Nuevos hallazgos en la biología del dolor

El dolor es difícil de estudiar: es autoinformado, no existe una medida objetiva e involucra neurocircuitos complejos en todo el cuerpo. Los trastornos del dolor pueden incluir dolor derivado de la inflamación, que puede sensibilizar a los neurotransmisores, o dolor neuropático, que resulta del daño a los nervios. La enfermedad de células falciformes involucra a ambos.

“Hay muchas preguntas sobre el dolor que aún no entendemos”, dice el Dr. Stucky. “Una de las cosas que no entendemos es por qué dos pacientes pueden tener el mismo trastorno o lesión y, sin embargo, mostrar un dolor muy diferente. Uno de ellos puede tener un dolor que se resuelve muy rápidamente, mientras que el otro paciente desarrollará un dolor crónico a largo plazo que afectará gravemente su calidad de vida. Esta diferencia puede deberse a diferencias genéticas o epigenéticas, diferencias biopsicosociales o niveles de estrés. Los niveles de estrés definitivamente afectan el desarrollo del dolor crónico”.

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No obstante, los investigadores de MCW están progresando en la comprensión del papel del dolor en la enfermedad de células falciformes. En lugar de simplemente preguntar si los pacientes tienen dolor, el Dr. Brandow ha comenzado a hacer preguntas como: “¿Es agudo? ¿Está disparando? ¿Irradia? ¿El frío, el calor o el tacto ligero exacerban el dolor? Las preguntas están diseñadas para conocer las características del dolor de los pacientes para determinar si es neuropático. “Si se trata de dolor neuropático, es probable que responda a una clase diferente de medicamentos”, dice ella.

La búsqueda de nuevos tratamientos

La investigación sobre otras enfermedades ha demostrado que ciertos medicamentos utilizados para tratar las convulsiones y la depresión pueden ser útiles para el dolor neuropático, y eso podría ser algo para probar con un ensayo clínico de pacientes con enfermedad de células falciformes en el futuro, dice el Dr. Brandow.

Y hay otras posibilidades. A través de su colaboración, los Dres. Stucky y Brandow descubrieron que un neurotransmisor del dolor llamado Sustancia P está elevado tanto en pacientes como en ratones con enfermedad de células falciformes. Las moléculas de señalización llamadas quimiocinas aumentan en ambas poblaciones, amplificando la respuesta del cuerpo al dolor.

Un ensayo clínico actual para la osteoporosis está probando un bloqueador de un receptor de quimiocinas para ver si mejora el dolor de los pacientes. “Si ese ensayo demuestra que es seguro y efectivo para tratar la osteoporosis, entonces creemos que podría ser posible reutilizarlo para pacientes con enfermedad de células falciformes”, dice el Dr. Stucky. “Podría suceder dentro de cinco años porque el compuesto ya pasó por pruebas de seguridad para un trastorno de dolor diferente, por lo que sería más rápido que comenzar con nuevos objetivos”.

Debido a que la investigación del dolor es tan compleja y las regulaciones de la FDA han establecido un estándar tan alto, muchas grandes compañías farmacéuticas han dejado de desarrollar nuevos medicamentos para el dolor. Eso hace que el papel de la medicina académica sea aún más importante para continuar financiando y apoyando”, dice el Dr. Stucky.

Mientras tanto, Dorsey se alegra de ver que los médicos de la enfermedad de células falciformes y otros investigadores están trabajando para comprender mejor la enfermedad de células falciformes, que también afecta a su hermana mayor. “Creo que hay muchos conceptos erróneos acerca de las personas con esta enfermedad, ya que realmente no se puede probar que se está teniendo dolor”, dice Dorsey. “Creo que a veces el personal del hospital asume que las personas solo están allí para recibir un goteo de morfina. Esta enfermedad puede malinterpretarse mucho, y es importante expandir lo que se sabe sobre la enfermedad de células falciformes para que podamos ayudar a más personas”.

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